肥胖与抑郁之间的联系早已为人所知，但是人们如何理解另一种可能导致对方的机制尚未被理解。由格拉斯哥大学领导的研究小组对老鼠进行的研究现在已经证明，作为高脂肪饮食(HFD)的一部分，脂肪酸如何通过血液流入大脑的下丘脑区域，并直接影响与之相关的信号通路。抑郁症，甚至在肥胖症发展之前。“我们都知道减少脂肪摄入量可以带来许多健康益处，但我们的研究表明，它也可以促进更快乐的性格，”分子药理学教授George Baillie博士评论说。

肥胖的抑郁患者对现有抗抑郁药物反应的可能性较小，新发现也指出了抗抑郁药物开发的潜在目标，这些药物可能比目前超重或肥胖患者更有效。今天在翻译精神病学杂志上发表的这项研究表明，减少编码磷酸二酯酶4A(PDE4A)的基因在小鼠体内的表达足以保护动物免于出现肥胖相关抑郁症的症状。

“这是有史以来第一次有人观察到高脂肪饮食对大脑与抑郁有关的信号区域的直接影响，”Baillie说。“这项研究可能会开始解释肥胖与抑郁症的关系以及为何如此可能更好地治疗患有这些病症的患者。”研究人员在一篇题为“ 饮食脂肪进入大脑 ”的论文中报道了他们的研究结果，可以解释肥胖与抑郁之间的联系 “。

研究人员写道，流行病学和临床研究都将肥胖与抑郁症联系在一起，但两种状态如何因果关系尚未被理解。“尽管肥胖与抑郁之间存在正相关关系，但两者中哪一个对另一个人的发育起着致病作用，这种现象的分子机制仍然未知。”超重和/或肥胖抑郁患者对抗抑郁药的反应不如正常体重的患者，这表明抑郁症的独特分子途径可能在超重和肥胖个体中有活性。

虽然抑郁症的复杂神经生物学涉及不同的大脑区域，但下丘脑与抑郁症和肥胖症有关，而环AMP(cAMP)信号传导被认为在抑郁症的病理生理学和药理学中起关键作用，研究人员进一步解释说。目前抗抑郁药被认为影响cAMP信号级联，增加cAMP依赖性蛋白激酶A(PKA)的活性。“PKA蛋白磷酸化调节了多种神经元功能，”研究人员补充道。还提出了降解cAMP的磷酸二酯酶的作用。“在抑郁症中，通过cAMP发出的信号可能受到环核苷酸磷酸二酯酶(PDEs)的影响......在所有不同的PDE中，

格拉斯哥大学领导的团队与伦敦国王学院药学研究所和加州大学旧金山分校格拉德斯通神经病学研究所的合作者一起开展了一系列研究，以研究饮食和肥胖如何影响关于抑郁症的发展。他们最初的研究表明，喂食高脂肪饮食以诱导肥胖的小鼠甚至在它们变得肥胖之前就会出现类似抑郁症的行为。抑郁症也是在小鼠模型中发展的，该模型经过基因工程改造，在喂食正常饮食时会变得肥胖。

基因表达分析表明，大量脂肪的消耗与下丘脑中PKA信号传导途径的变化相关。研究人员写道，“在HFD治疗8周后，调节PKA信号通路的基因显着减少”。“... HFD的消耗调节了下丘脑中的PKA信号通路，并可能导致肥胖诱导的小鼠抑郁样表型的形成。”

进一步的分析还表明，饮食诱导和遗传诱导的肥胖都与下丘脑中磷酸二酯酶4(PDE4)，磷酸二酯酶4A5的一种形式的表达和活性增加有关。(在人类中，同源酶被称为PDE4A4。)在肥胖的饮食诱导和遗传模型中敲除小鼠PDE4A基因可防止抑郁症的发展，即使喂食HFD的动物仍然增加体重。“...... PDE4A的丢失可以保护小鼠免受肥胖相关的抑郁症表型的影响，尽管对HFD有相似的体重增加，”科学家们表示。

假设膳食脂肪酸可能以某种方式参与HFD喂养小鼠中发现的抑郁症相关的下丘脑信号传导变化，研究小组发现游离脂肪酸(FFA)，尤其是棕榈酸，积聚在小鼠的下丘脑中。 - 脂肪饮食。在神经元细胞系中的进一步分析显示棕榈酸抑制PKA途径。结果共同表明，作为高脂肪饮食的一部分消耗的棕榈酸收集在下丘脑中并通过激活PDE4A抑制cAMP / PKA信号传导来破坏下丘脑功能。

“目前的研究表明，下丘脑中不同脂肪酸的积累改变了PKA信号，这表明膳食脂肪酸可能通过PKA信号通路调节情绪障碍，如抑郁症，”作者总结道。 。“据我们所知，目前的研究结果首次表明，HFD的消耗会引起下丘脑特异性饮食脂肪酸的流入，从而导致cAMP / PKA信号级联受损，并导致其下调。 PKA途径可能与小鼠抑郁症的发展有关。“

作者认为，他们的研究结果也有助于指导在肥胖或超重患者中更有效的新型抗抑郁药的开发。“......选择性地靶向PDE与游离脂肪酸受体相互作用的小分子可能代表新一代抗抑郁药，对超重和/或肥胖个体具有更高的特异性。”

“我们经常使用脂肪食物来安慰自己，因为它的味道非常好，但从长远来看，这可能会以负面的方式影响一个人的情绪，”Baillie评论道。“当然，如果你感觉自己感觉不好，那么为了让自己感觉更好，你可以将自己视为更多脂肪的食物，这样可以巩固负面情绪......了解可能进入大脑的脂肪类型，如棕榈酸。并影响关键区域和信号将为人们提供有关他们的饮食如何可能影响他们的心理健康的更多信息。“