ADA2缺乏症：发现遗传性疾病导致儿童中风和血管炎症

美国国立卫生研究院(NHI)的研究人员已经鉴定出了导致儿童散发性发热，皮疹和中风复发的罕见综合征的基因变异。

这一发现与以色列研究小组的发现相吻合，该研究小组在患有相似类型的血管炎症的患者中鉴定出相同基因的一组重叠变体。

NIH组大约在10年前首次遇到该综合征患者。当时3岁的病人经历了发烧，皮疹和中风，致使她严重残疾。由于家庭中没有类似疾病的病史，因此NIH组最初没有怀疑是遗传原因，因此用免疫抑制药物治疗了患者。

但是，当NIH小组在两年前评估了第二名具有类似症状的患者时，一个孩子在她的第六个生日之前经历了反复发烧和六次中风，他们开始怀疑是一种常见的遗传原因，并开始了一段医学史，但并未仅用于诊断，而是对血管疾病的基础性新见解。

在发表于《新英格兰医学杂志》(NEJM)上的这项研究中，研究人员描述了只有最近才可用的下一代基因组测序如何为研究中的患者提供分子诊断。

研究人员发现，CECR1基因中的有害变体阻碍了对健康血管壁完整性至关重要的蛋白质的生产。

研究人员表明，患者DNA中编码CECR1基因的变异体导致该基因产生一种称为腺苷脱氨酶2(ADA2)的酶的功能丧失。没有它，会导致血管壁异常和炎症。

研究人员称这种新综合征为ADA2缺乏或DADA2。酶ADA2在化学上与酶ADA1类似，其缺乏会导致严重的合并免疫缺陷病。

对于儿童(与成人一样)，中风会影响身体，认知和情感功能。某些结果，例如失明和耳聋可能会持续。可以重新学习其他能力，例如走路的能力。

研究人员已经使用全外显子组筛选来定位每个患者的遗传变异。全外显子组测序确定了编码蛋白质的人类基因组的1%的DNA碱基顺序。

分析了两个患者的外显子组以及其父母的外显子组在数百个将每个患者与父母区别开来的变体中，研究人员发现了两个编码ADA2的CECR1基因中新的或罕见的变体。这些变体从父母双方传给了受影响的孩子。

第三名患者的全外显子序列还发现了CECR1的另一种有害变体，除了一个小的基因组缺失，它关闭了该基因的第二个拷贝。

他们只需要对该单个基因进行序列读取即可确认其他三名患者受到该基因有害变异的影响。

消除蛋白质ADA2的8种有害变体中的3种在前6名患者中共享。

随后，研究小组对另外三名患有新综合征症状的土耳其患者进行了CECR1基因测序。他们发现，与前六名患者中发现的一对纯合子不同剂量的双倍变体，引起了一种称为结节性多动脉炎(PAN)的疾病。

PAN是一种血管炎，是中，小动脉的炎症，导致疼痛，皮疹，麻木，无力和重要器官损害。PAN会导致肾衰竭，心脏病发作和中风。

这种突变存在于中东和巴基斯坦人口中，而且并不少见。以色列研究人员的研究同时发表在该杂志上，他们发现CECR1中的突变与NIH PAN患者相同。

以色列研究的患者来自从乔治亚州移民到以色列的家庭。

研究人员从一项针对成年患者的研究中发现的数据表明，那些仅在该基因中携带一个突变的患者可能会患上成年发作性中风。他们还在斑马鱼动物模型中诱发了ADA2缺乏症。他们发现，与正常胚胎相比，产生较少ADA2的斑马鱼胚胎具有脑出血，这与某些患有ADA2缺乏症的儿童所见相似。ADA2蛋白的主要作用是作为生长因子。斑马鱼模型的数据表明，该生长因子在血管发育中起作用。

DADA2分子基础的发现具有治疗意义。作为高剂量类固醇的替代品，类固醇会产生深远的副作用，该研究表明，治疗可能包括抑制综合症期间产生的炎症蛋白的特殊药物。另外，由于ADA2是在骨髓中制造并在血液中循环，因此该团队正在评估一种替代受DADA2影响的人的血液中缺少的ADA2的方法。

研究人员获得了FDA(食品和药物管理局)的批准，以测试使用新鲜冷冻的血浆为受治疗的患者恢复ADA2功能的安全性和有效性。

或者，蛋白质的人工形式将有所帮助，但目前尚未开发。

骨髓移植或骨髓的遗传操作也可能在这些患者的治疗中起作用。(Xagena)

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