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利用人体脂肪细胞的遗传学来预测对抗糖尿病药物的反应

2019-01-11 15:20:48 • 来源：

称为噻唑烷二酮(TZDs)的药物通过靶向受体蛋白的活性来逆转2型糖尿病患者的胰岛素抵抗。然而，一系列副作用，包括体重增加，水肿和高胆固醇，限制了它们在临床中的使用。

利用人体脂肪细胞的遗传学来预测对抗糖尿病药物的反应

在Cell Stem Cell发表的一项新研究中，由宾夕法尼亚大学佩雷​​尔曼医学院糖尿病，肥胖和代谢研究所主任Mitchell Lazar博士领导的研究小组证实了 -使用源自人类干细胞的脂肪细胞 - 个体遗传变异可用于预测TZD罗格列酮是否会产生某些个体中胆固醇水平升高的不良副作用。

“肥胖已达到全球流行病的比例，并且是2型糖尿病的主要危险因素，因此我们可以采取任何措施来了解患者对治疗的反应至关重要，”Lazar说。“我们发现，遗传变异影响PPAR?[一种受体蛋白]与脂肪细胞中基因组DNA的相互作用。这决定了个体对抗糖尿病药物的反应，并对开发糖尿病个性化疗法有直接影响。”

PPAR?脂肪细胞成熟是必需的，并且是TZDs的目标，TZDs是唯一一类可以逆转与2型糖尿病相关的胰岛素抵抗的药物。

通过研究来自Penn Medicine治疗患者的脂肪细胞基因组，Lazar的研究小组发现了一种遗传变异，预测罗格列酮是否会增加一种名为ABCA1的基因表达，后者调节胆固醇水平。该变异不出现在ABCA1基因的蛋白质编码区中，而是出现在编码调节ABCA1表达水平的分子的区域中。该团队通过使用CRISPR / Cas9将变体从其无活性形式编辑为活性形式，证明了遗传变异与ABCA1表达增加之间的因果关系。

通过研究在上海接受该药治疗的84名患者，证实了活性变体预测罗格列酮治疗是否会增加胆固醇的能力。尽管TZD的总体效应明显受许多基因控制，但Penn研究表明，个体遗传变异可以预测药物对基因表达和代谢生理学的影响。

“理解推动对TZD的差异反应的潜在机制可以为治疗2型糖尿病的个性化和精确方法提供信息，”Lazar说。“医生可以测试这种遗传变异，并选择避免罗格列酮治疗糖尿病患者，其基因预测药物将有更大的机会增加血清胆固醇水平。”

这些原则不仅可以应用于TZD，而且可以更广泛地应用于在基因组的非编码区域起作用的其他类别的药物，包括那些靶向类固醇激素受体的药物。希望能够预测哪些患者对药物有益而不利，以便为个人定制药物治疗。

这项工作得到了Cox医学研究所，JPB基金会，美国国立卫生研究院(R01-DK049780，R01-DK098542，K08-DK094968，F32-DK116519)和美国糖尿病协会(1-18-PDF-132)的支持。 )。

Penn的合着者包括胡文祥，姜春杰，关东银，Pieterjan Dierickx，David J. Steger和Raymond E. Soccio。

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