VISTA检查点涉及胰腺癌免疫疗法抗性

研究人员已经确定了胰腺癌中一种新的潜在免疫治疗靶点，迄今为止，该靶点已经成为众所周知的对免疫检查点封锁药物治疗的抵抗力，这些药物可有效对抗多种其他癌症。

德克萨斯大学MD安德森癌症中心研究小组发现免疫检查点VISTA过度表达免疫细胞，特别是巨噬细胞，渗入胰腺肿瘤。他们的论文将于周五在美国国家科学院院刊上发表。

“VISTA是胰腺癌的潜在治疗靶点，有几种抗体可以阻止VISTA的临床开发，”联合资深作者Padmanee Sharma说，他是医学博士，生物泌尿外科肿瘤学和免疫学教授。“还需要进行额外的研究，看看我们是否能够为这些VISTA阳性细胞提出其他目标。”

目前通过阻断T细胞上的PD-1和CTLA-4制动来释放对癌症的免疫攻击的免疫检查点抑制剂对胰腺癌是无效的，胰腺癌是最致命的癌症之一。胰腺癌患者的五年存活率为7%或更低。

该团队由Sharma和2018年诺贝尔奖获得者Jim Allison博士，免疫学教授和主席领导，通过比较这些肿瘤与黑色素瘤，阐明免疫细胞的浸润和胰腺癌中免疫抑制检查点的表达，最容易受到免疫检查点封锁的癌症。

他们首先分析了23个未经治疗，手术切除的胰腺癌肿瘤中9种免疫抑制基因的表达，发现结果将患者分为两组，其中11组具有高表达的抑制基因，12组具有低表达。

低表达免疫抑制剂的患者中位生存期为37个月，而高表达组为20个月，表明对总体存活的潜在免疫影响。

肿瘤结构：基质和恶性细胞

胰腺癌肿瘤包括高密度的基质，非恶性支持细胞，而黑色素瘤位于光谱的另一端，具有最小的基质。这些差异在团队的分析中发挥作用。胰腺肿瘤由30%的恶性细胞和70%的基质组成，而这些比例在黑素瘤肿瘤中翻转。

Sharma指出，除了基质细胞比例差异很大外，肿瘤类型的结构也有所不同。“在黑色素瘤中，你有大面积的恶性细胞被一层薄薄的基质所包围。对于胰腺癌，它更像是癌细胞，基质，癌细胞，基质混合物。”

分析29例未治疗的胰腺癌肿瘤和44例未治疗的黑素瘤，发现黑色素瘤中攻击性免疫T细胞的渗透性较高，以及表达抑制性检查点分子PD-1及其活化配体PD-L1的细胞水平较高，这些细胞已被抑制剂成功靶向治疗黑色素瘤。然而，胰腺肿瘤具有更高的VISTA表达。

大约三分之一的胰腺肿瘤的T细胞穿透率大致与黑色素瘤相同，但T细胞主要集中在肿瘤的基质而不是恶性细胞，而它们均匀地分布在癌细胞和基质之间。黑色素瘤。

对研究人员来说，这是有道理的。“在胰腺癌中，肿瘤中的基质比恶性细胞多得多。为什么会这样?我认为这就是肿瘤的生长方式，”夏尔马说。

Allison注意到基质细胞可能使T细胞远离癌细胞。

VISTA和巨噬细胞

VISTA主要在巨噬细胞上表达 - “大食”免疫细胞吞噬和消化微生物，细胞碎片和肿瘤细胞作为免疫反应的一部分。已知VISTA使T细胞失活。

虽然研究人员发现两种肿瘤类型的CD68阳性巨噬细胞密度基本相等，但在胰腺癌中，它们再次集中在基质中。胰腺肿瘤中的巨噬细胞具有更高的VISTA表达。

单独比较三种类型的胰腺肿瘤 - 未经治疗的原发性，治疗前转移和原发肿瘤在术前预处理 - 发现转移性肿瘤中T细胞渗透率低，未治疗的原发性和转移性肿瘤中VISTA水平升高。

对7个胰腺样本的分析发现，CD68阳性巨噬细胞具有不同的PD-L1和VISTA途径，分别抑制免疫应答。来自三名患有转移性胰腺癌的患者的肿瘤的T细胞的实验显示，活性VISTA途径使肿瘤中的活性T细胞应答比PD-L1抑制更大程度地降低。这表明用PD-1 / PD-L1抑制治疗可能失败，因为未治疗的VISTA途径仍然抑制免疫应答。

Moon Shots计划合作

Sharma说，未来的研究将包括探索联合治疗策略以增加T细胞浸润，可能使用抗CTLA-4检查点抑制，加上VISTA抗体靶向巨噬细胞。

Allison和Sharma领导MD Anderson的免疫治疗平台，该平台通过在治疗前，治疗期间和治疗后对肿瘤样本进行免疫监测，彻底描述对肿瘤的免疫反应和治疗。该平台团队与MD Anderson的胰腺癌Moon Shot™和Melanoma Moon Shot™合作，这是该机构Moon Shots Program™的一部分，旨在加速将科学发现发展成为挽救患者生命的临床进步。

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