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索尔克的科学家发现了创造干细胞的更通用的方法

干细胞是再生医学前景的关键:用定制的生长替代品修复或替换受伤组织。在这一过程中必不可少的是诱导多能干细胞(iPSCs),它可以从患者自身的组织中产生,从而消除免疫排斥的风险。然而,山中伸弥(Shinya Yamanaka)去年获得诺贝尔奖的iPSCs配方使用了一种严格的配方,允许人体细胞的有限变异,限制了它们在临床应用方面的全部潜力。

索尔克的科学家发现了创造干细胞的更通用的方法

现在,在本周的《细胞干细胞》杂志上,索尔克研究所的胡安·卡洛斯·伊兹皮苏亚·贝尔蒙特和他的同事们展示了诱导多能干细胞的配方远比最初想象的要多样化。他们首次取代了一度被认为无法替代的基因,为更灵活的配方创造了潜力,这些配方应该会加快干细胞疗法的采用。

干细胞有两种类型:胚胎干细胞(ESCs)和诱导多功能干细胞(induced multiripotent Stem cells),前者是从未分化成特定细胞类型的未成熟细胞,后者是已重新编程回到未分化状态的成熟细胞。山中在2006年首次发现,将四种不同的基因导入一个成熟的细胞中,就足以使细胞重编程为多能性。

Izpisua Belmonte和他的同事们采用了一种新的方法,他们发现,通过平衡分化所需的基因,多能性(干细胞分化成几乎任何一种成熟细胞的能力)也可以实现。这些基因编码“谱系转录因子”,即启动干细胞分化的蛋白质,它们首先分化成特定的细胞谱系或类型,如血细胞与皮肤细胞,然后分化成特定的细胞,如白细胞。

“在这一系列实验之前,该领域的大多数研究人员都是从这样一个前提出发的,即他们试图在成熟细胞上施加一种‘胚胎样’状态,”研究所罗杰·吉列明(Roger Guillemin)主席伊斯皮苏亚·贝尔蒙特(Izpisua Belmonte)说。“因此,主要的努力集中于确定自然发生的胚胎干细胞的典型因素,这将允许或进一步加强重新编程。”

尽管做了这些努力,似乎没有办法仅通过基因身份来确定细胞的多能性。相反,多能性是常规的功能测定。换句话说,如果它的行为像干细胞,那么它一定是干细胞。

这种情况使团队获得了关键的洞察力。“多能性似乎不代表一个离散的细胞实体,而是由相反分化力之间的平衡引起的一种功能状态,”Izpisua Belmonte说。

一旦他们明白了这一点,他们意识到这四个额外的基因对于多能性来说是不必要的。相反,它可以通过改变“谱系指示物”的平衡来实现,“谱系指示物”是指已经存在于细胞中的基因,这些基因指定了一个细胞可能成为何种类型的成年组织。

“我们的研究结果的含义之一是干细胞的身份其实不是固定的,而是一个平衡,可以通过多个不同的组合不一定是典型的ESCs的因素,“伊格纳西奥·Sancho-Martinez说论文的第一作者和博士后研究员Izpisua Belmonte的实验室。

该小组能够证明超过7个额外的基因可以促进iPSCs的重编程。最重要的是,在人类细胞中,他们第一次能够取代原来的Oct4基因,Oct4基因在小鼠细胞中已经被取代,但仍然被认为是人类细胞重编程不可或缺的。他们替换它的能力,以及SOX2(另一种曾被认为是必不可少的基因,从未与Oct4结合使用)的能力表明,必须以一种全新的方式来看待干细胞的发展。

西班牙巴塞罗那再生医学中心的sanjo - martinez和Nuria Montserrat是这篇论文的共同第一作者,他说:“人们普遍认为,发育通过‘打开’特定的分化之门而导致细胞/组织的规范。”

相反,Oct4和SOX2的成功替换显示了相反的结果。“多能性就像一个所有的门都开着的房间,其中的分化是通过‘关闭’门来完成的,”Nivet说。“相反,重新编程到多能性是通过打开门来实现的。”

该研究小组认为,他们的工作应该有助于克服干细胞疗法广泛应用的主要障碍之一:用于重新编程干细胞的最初4个基因与癌症有关。ispisua Belmonte说:“最近在癌症方面的研究,其中许多研究都是由我的索尔克同事完成的,这些研究表明干细胞的增殖与癌细胞之间存在分子相似性,因此,致癌基因(与癌症相关的基因)成为iPSC配方的一部分也就不足为奇了。”

有了这种可以定制配方的新方法,研究小组希望能推动治疗研究向前发展。“既然我们已经证明可以用几个以前没有参与肿瘤发生的不同基因来替代那些被认为对重新编程至关重要的基因,我们希望这项研究将使iPSC研究能够更快地应用于临床,”Izpisua Belmonte说。

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