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人类性逆转归因于调节DNA的获得或丢失

2019-01-16 20:06:25 • 来源：

当性腺或生殖器的发育遵循另一个过程时，其结果有时被称为性发育障碍(DSD)或性逆转。在这两种情况下，解剖学或性腺性别的决定都是不清楚的，即使已经确定了一些可能导致DSDs的基因变异。此类变异仅在39%的DSD诊断中被引用。科学家推测，许多其他DSD诊断的原因可能与DNA细胞增强子的调控片段的改变有关。

人类性逆转归因于调节DNA的获得或丢失

基于这种可能性，墨尔本大学的研究人员探索了一种名为SOX9的关键基因上游的调控景观。通过使用荧光素酶平顶等生物信息学工具分析新的患者数据，研究人员确定了SOX9的三种增强剂，它们可能导致DSD患儿出生。

墨尔本大学(University of Melbourne)儿科学教授安德鲁辛克莱(Andrew Sinclair)说，“我们发现了三种增强剂，它们共同确保了SOX9基因在XY胚胎中处于高水平，从而导致睾丸正常和男性发育。”“重要的是，我们确定了XX例正常情况下卵巢为女性，但携带这些增强子(高水平的SOX9)副本的患者，而不是发育睾丸的患者。”此外，我们发现XY患者失去了这些SOX9增强剂(低水平的SOX9)，并发展出卵巢而不是睾丸。

辛克莱博士是12月14日发表在《自然通讯》杂志上的一篇文章的资深作者。这篇文章,题为“人类性逆转是由复制或删除SOX9的上游核心增强剂,”表明,原因不明的情况下的DSD可能更好的理解如果原因是寻求90%的DNA是由所谓的垃圾DNA或基因暗物质,但不包含基因携带重要的监管机构,增加或减少基因的活动。

在本研究之前，两个关键基因SRY及其靶基因SOX9的变异已被确定为导致46xy DSD的原因，但许多DSDs的遗传基础尚不清楚。现在，DSDs的分子网络可能更清晰了。

“在这里，我们确定了4名在SOX9上游具有重叠重复或缺失的DSD患者，”当前研究的作者写道。生物信息学分析确定了SOX9的三种假定增强因子，它们对睾丸特异性调节因子的不同组合有反应。三种促进剂在睾丸中均表现出协同活性，共同驱动SOX9。

“这是第一个发现SOX9增强子的研究，当这些增强子被复制或删除时，分别会导致46、XX或46、XY的性逆转。”这些增强子为SRY激活人类SOX9提供了一个迄今为止缺失的环节，并将SOX9增强子突变确立为DSD的一个重要原因。

“这项研究是很重要的,因为在过去,研究人员只看着这些患者基因诊断,但我们已经表明你需要看看外面的基因增强子,”说,这项研究的第一作者,布列塔尼克罗夫特,哈德逊研究所的博士生和墨尔本默多克儿童研究所的研究员。

辛克莱博士补充说，在整个人类基因组中，大约有100万个增强子控制着2.2万个基因。他说:“这些增强子位于DNA上，但位于基因之外，位于以前被称为垃圾DNA或暗物质的区域。”“诊断许多疾病的关键可能在于这些增强剂，它们隐藏在我们DNA中鲜为人知的暗物质中。”

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