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遗传交通信号协调早期胚胎发育

你是变态的产物。在你的胚胎存在的第三周,做出了致命的遗传选择,开始将一个相同干细胞的小球变成一个由血肉,骨骼和肌肉,大脑和心脏以及肠道和肺部组成的复杂生物体。但是这个引人注目的发展编舞是什么?加州大学旧金山分校干细胞生物学家的一项新研究表明,一种名为Foxd3的DNA结合蛋白就像一种遗传交通信号,将未分化细胞球保持在发展第三周的巨大转变状态。

遗传交通信号协调早期胚胎发育

研究资深作者,博士,医学博士,基础教授和副主席Robert Blelloch说:“这种蛋白质能够让复杂的基因程序准备就绪,并且随时可以注意到这一点,这为我们对发展的基本理解增添了一个重要的新层面。”加州大学旧金山分校的泌尿外科研究员,以及加州大学旧金山分校的Eli和Edythe Broad中心再生医学和干细胞研究中心的成员。

此外,Foxd3和相关蛋白质的缺陷很可能在发育和成人疾病中发挥关键作用,Blelloch说:“活动太少可能导致组织不能正常发育,而太多可能与组织过度生长有关,如癌症。”

这项新发现于2016年1月7日在线发表于Cell Stem Cell杂志上,是遗传学家对基因增强子重要性理解的持续革命的一部分。这些微小的DNA片段在协调确定细胞在体内的作用的遗传程序中发挥着关键作用,例如使神经元与肾细胞或肌细胞不同的原因。

“我们都是以一个单一的受精卵开始,并成为这些令人难以置信的复杂生物,其中有数万亿个细胞在体内发挥着不同的作用,尽管事实上每个细胞都有相同的DNA,”Blelloch说。“其中一个重要问题是:它如何发生得如此之快?建造一座建筑需要花费数年时间,而且这种建筑并不像人体那么复杂。”

仅在过去几年中,研究人员才意识到,超过一百万的这些微小的调节元素占人类基因组的近10% - 与我们的25,000个基因相比,后者只占我们DNA的2%左右。Blelloch等研究人员怀疑我们的增强剂是真正让我们成为人类的增强剂:尽管我们将大部分基因与其他哺乳动物共享,但我们的增强剂为如何使用这些常见基因构建人类而非其他生物提供了独特的蓝图。

“你可以切换我们的增强器,你可以很容易地将你或我转换成鼠标,”Blelloch说。

转录因子Foxd3使干细胞发生关键转化

在这项新研究中,Blelloch的团队研究了胚胎干细胞,以模拟一个至关重要的早期发育阶段。他们采用最近开发的遗传工具,利用荧光标记物追踪细胞从未分化的干细胞转变为更专业的外胚层细胞。使用这些工具,他们试图找出哪些增强子和转录因子 - 与DNA结合并协调它如何转录和翻译的蛋白质 - 参与协调这一关键转变。

他们发现Foxd3转录因子通过在两个相反的方向上拉动基因转录来调节这种转变的时间。一方面,Foxd3通过回滚保持它们休眠的染色质支架来引发DNA增强子。但与此同时,转录因子将遗传程序保持在停滞状态,防止它们在恰当的时刻被完全激活。Blelloch说,这是第一次有人看到转录因子同时发挥这两种作用,同时通过包装DNA的组蛋白分子的表观遗传标记来启动和抑制增强子活性。

这种用于引发增强子基因程序的推拉机制可以证明是细胞在许多发育阶段采用的基本技巧,用于协调精确定时的基因激活序列,这对于构建人体的可怕任务至关重要。

“这些细胞必须制造一切并且必须使它快速,”Blelloch说。“在短短几天内,他们从这种无差别的肿块转变为有组织的胚胎,胚胎层不同,神经管的开始。每个细胞必须以协调的方式转变,否则一切都变得混乱。唯一的办法就是这就是让一切都做好准备。一切都必须建立和组织,随时可以去。“

Blelloch和他的团队目前正在寻找在其他发育阶段发挥这一作用的其他转录因子,并探索与人类发育和疾病的潜在临床联系。

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