科学家揭开了常见细菌壁构建蛋白的结构

围绕细菌以保护其免受外部攻击的墙壁长期以来一直是药物治疗的诱人目标。事实上，一些现代医学中最可靠的抗生素通过破坏构建其保护性装甲的蛋白质来解除有害细菌。

几十年来，科学家们只知道一个制作墙的蛋白质家族。然后，在2016年，哈佛医学院的一个科学家团队发现，一个先前未被怀疑的调节细胞分裂和细胞形状的蛋白质家族有一个秘密技能：构建细菌壁。

现在，在另一个科学上首次描述的3月28日在同一研究小组的自然成员已经揭示了该家族的关键成员的分子构建块和结构弱点。

“我们的最新研究结果揭示了RodA的分子结构，并确定了新的抗菌药物可以结合并破坏其工作的靶向点，”研究高级研究员，哈佛医学院生物化学和分子药理学副教授Andrew Kruse说。

新分析的蛋白质RodA属于一个统称为SEDS蛋白的家族，几乎存在于所有细菌中。SEDS几乎无处不在，使这些蛋白质成为广谱抗生素发展的理想目标，以破坏其结构和功能，有效中和一系列有害细菌。

一个薄弱环节

在他们早期的研究中，科学家们发现RodA通过将大量糖分子与氨基酸簇编织在一起来构建细胞壁。一旦构建，墙壁围绕细菌，保持其结构完整，同时排斥毒素，药物和病毒。

然而，最新发现更进一步，并指出了蛋白质组成中潜在的薄弱环节。

具体来说，蛋白质的分子谱揭示了结构特征，让人想起Kruse已经拆解的其他蛋白质。其中，神经递质乙酰胆碱和肾上腺素的细胞受体，成功靶向药物，可提高或阻止这些神经信号化学物质的水平，以治疗一系列疾病，包括心脏和呼吸系统疾病。

一个特殊的特征引起了科学家们的注意 - 一个面向蛋白质外表面的口袋状空腔。研究人员表示，腔体的大小和形状，以及可以从外部进入的事实，使其成为一个特别吸引人的药物目标。

“让我们感到兴奋的是，这种蛋白质具有相当独立的口袋，看起来可以通过与其结合的药物轻易有效地靶向，并干扰蛋白质完成其工作的能力，”研究共同资深作者大卫说。 Rudner，哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授。

在一系列实验中，研究人员改变了两种细菌物种中RodA的结构 - 两大类的教科书代表构成了大部分引起疾病的细菌。其中之一是大肠杆菌(Escherichia coli)，它属于一类具有双细胞膜的生物体，称为革兰氏阴性细菌，由于对微生物学中使用的染色试验的反应而得名。另一种细菌是枯草芽孢杆菌，一种属于所谓的革兰氏阳性细菌的单膜生物。

当研究人员甚至对RodA腔的结构进行轻度改变时，蛋白质失去了其工作能力。具有破坏的RodA结构的大肠杆菌和枯草芽孢杆菌细胞迅速扩大并变成畸形，最终破裂并泄漏其内容物。

“化学化合物 - 一种与这种口袋结合的抑制剂会干扰蛋白质合成和维持细菌壁的能力，”研究第一作者，哈佛医学院研究员Megan Sjodt说。“从本质上讲，这将破坏墙壁，削弱细胞并引发最终导致其死亡的级联。”

另外，因为蛋白质在所有细菌物种中高度保守，所以发现抑制化合物意味着，至少在理论上，药物可以对多种有害细菌起作用。

哈佛医学院微生物学和免疫生物学教授托马斯伯恩哈特说：“这突显了超基础科学发现之美。”“你可以了解所有物种中发现的最基本的事物，当其中一个物种发挥作用时，它可能会全面发挥作用。”

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