突变计时器内置于DNA的化学中

如果你不得不将数十亿封信件从一张纸复制到另一张纸上，你可能会犯一些错误。因此，当DNA复制其30亿基因遗传密码时，它也可能不会出人意料。

人类的借口可能是疲惫或厌倦，但科学家们早就想知道DNA几乎是无懈可击的复制机器如何犯下错误。现在，他们认为他们可能知道答案的很大一部分。

科学家们已经发现，DNA的螺旋结构包含一种内置计时器，可以确定特定突变自发发生的频率。他们表明某些DNA碱基可以变形千分之一秒，瞬间变形为可以让复制机器将错误的碱基对掺入其双螺旋中的替代状态。这种不匹配虽然罕见，但可以作为推动进化和疾病(包括癌症)的遗传变化的基础。

“增加或减少自发突变率可能会显着改变生物体进化或改变其对疾病易感性的能力，”该研究的高级作者，James B. Duke博士Hashim M. Al-Hashimi博士说。杜克大学医学院生物化学与化学教授。“一个有趣的问题是：什么决定了生物体内的突变率，”Al-Hashimi说。“从那里，我们可以开始了解可以提升错误的具体条件或环境压力因素。”

研究结果发表在2月1日的“自然”杂志上。

每当我们的细胞分裂时，其中的DNA必须复制，以便每个新细胞接收相同的指令集。被称为聚合酶的分子机器通过识别右碱基对组合的形状来制造DNA的这些拷贝-G与C和A与T-并将它们添加到每个新的双螺旋中，同时丢弃那些不能正确配合的那些。虽然他们擅长工作，但已知聚合酶不时会滑落，每10,000个碱基中就会产生一个错误。如果不固定，它们会在基因组中作为突变永生化。

在他们具有里程碑意义的1953年描述DNA双螺旋的标志性结构的论文中，Watson和Crick假设DNA碱基可能能够改变它们的形状，以便错配可以作为真实的东西传递。几年前，Al-Hashimi和他的同事使用了一种称为NMR弛豫分散的复杂技术来捕捉这些微小的运动或“量子抖动”，这只会在眨眼之间持续。

该研究发表在2015年出版的“自然”杂志上，研究表明G和T的基础可以将原子放在表面上，这样它们就可以像拼图一样连接起来。研究人员发现，这些重排有不同的变种，称为“互变异构”和“阴离子”形式，但不清楚哪些是造成复制错误的原因。

在这项研究中，杜克大学的研究生Isaac Kimsey和Eric Szymanski使用他们之前技术的增强版本来检验这些形状变化基础与DNA复制聚合酶产生的错误之间的关系。同样，他们在行动中捕获了G和T碱基，并且表明它们的形状变化发生的速度与聚合酶结合GT不匹配的速率大致相同。

他们与他们在俄亥俄州立大学的合作者一起，将他们的核磁共振数据输入一个“动力学模型”，追踪原子在不匹配中采取的几乎看不见的运动，导致复制错误。他们发现，虽然不同的替代状态各自导致错误，但互变异构形式在正常条件下占优势，阴离子形式在诱变剂和环境胁迫的存在下占主导地位。

“在过去，我们知道DNA聚合酶在DNA复制过程中会出错，但不知道它们是如何做到的，”俄亥俄州化学和生物化学教授Zucai Suo博士说。“现在，我们的研究为错误的产生提供了一种机械感。”

结果提供了“令人信服地验证了Watson和Crick在1953年提出的突变的化学起源，”南加州大学分子生物学和化学教授Myron Goodman博士说，他没有参与研究。“这在科学上是重要的，即使花了大约65年的时间来证明，它也证明了对沃森和克里克的愚蠢行为。”

标志性双螺旋的教科书描述显示了一个静态的双链结构，但事实证明，在极少数情况下，它可以变形为存在极短时间的其他形状，“Al-Hashimi说。”虽然有些人可能会质疑这些国家的重要性，越来越多的研究表明它们可能是生物学和疾病的主要驱动因素。考虑到观察这些现象的困难，它让你想知道还有多少州指示我们甚至不知道的生物学结果。“

该团队发现的惊人发现之一是碱基移动形状的频率因DNA序列而异。在他们的一项实验中，俄亥俄州生物化学家Zucai Suo和Walter Zahurancik基本上计算了聚合酶将错误碱基掺入DNA的次数。他们发现错误确实不均匀：它们在某些序列中出现的频率高于其他序列。例如，具有更多Gs和Cs的区域可能形成更多的量子抖动，并且随后比富含As和Ts的区域形成更多的突变。

量子抖动不仅可能导致复制错误，还可能导致其他分子过程，如转录，翻译和DNA修复。因此，研究人员计划继续研究这些替代状态如何破坏我们DNA中包含的信息的无缝流动。

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