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新生多肽相关复合物在核糖体隧道内出生时能够感知新合成的蛋白质

在一项惊人的发现中,来自康斯坦茨大学和苏黎世联邦理工学院的分子生物学家已经证明,新生多肽相关复合物(NAC)在核糖体隧道内出生时能够感知新合成的蛋白质。

新生多肽相关复合物在核糖体隧道内出生时能够感知新合成的蛋白质

由康斯坦茨大学合作研究中心969“细胞蛋白质抑制的化学和生物学原理”的研究人员于2019年7月31日在Molecular Cell上发表的新研究表明,新生多肽相关复合物(NAC)是一种主要的蛋白质识别,可能,在单元内分类设备。

与苏黎世联邦理工学院核糖体结构解析专家Nenad Ban教授密切合作,由康斯坦茨大学生物系的Elke Deuerling教授和Martin Gamerdinger博士领导的团队 - 包括同事Annalena Wallisch,Stefan Kreft博士, Nadine Sachs和RenateSchlömer以及初级教授Florian Stengel和博士研究员Carolin Sailer发现,NAC将其β-亚基(N-βNAC)的N-末端结构域深入到核糖体隧道中,以便在合成时直接感知底物。护送生长的多肽到胞质溶胶中。

“我们所知道的其他因素都没有,这就是为什么我们对我们的研究结果如此惊讶。尽管NAC在25年前被发现,但我们现在才开始明白它对于正常细胞功能的重要性。我们的研究研究的第一作者,该大学分子微生物学教授Elke Deuerling教授表示,除了在核糖体内外作为分子伴侣,NAC还能够识别核糖体隧道内部的新生多肽链。康斯坦茨。“我们已经知道NAC可以与翻译核糖体进行短暂的相互作用。但我们并不了解NAC究竟是如何与核糖体和新生基质相互作用来调节蛋白质折叠的。 并转运到内质网(ER),这对于生物体活力至关重要。“

研究人员在秀丽隐杆线虫模型系统中进行了生化,遗传和结构分析更准确地了解NAC如何鉴定和分类核糖体隧道内的新生多肽链。“直到最近,我们才认为核糖体相关因子如分子伴侣,酶和转运蛋白之间最早的相互作用点就是当新生多肽链离开核糖体隧道时,”Martin Gamerdinger博士解释说,该研究的第一作者Kan Kobayashi,前苏黎世联邦理工学院,现任东京大学助理教授。“通常,在这一点上,这些链的长度大约为40个氨基酸。我们发现NAC与短至10个氨基酸或甚至更短的新生链结合,并且它在隧道内进行。 NAC是接触新合成蛋白质的第一个因素。

研究人员已经能够使用低温电子显微镜,质谱和生化分析的组合,包括一系列特定位点的交联实验,NAC插入其β-亚基的带正电和高度灵活的N-末端结构域。 (N-βNAC)进入核糖体隧道,其中大部分是带负电荷的核糖体RNA。“我们的研究表明,NAC能够感知隧道内的翻译活动,更重要的是,它能够感知正在合成的蛋白质的特征。至少这是我们目前的假设,”Deuerling说。

一旦它们离开核糖体隧道,新生的蛋白质链可以继续沿着一系列不同的生物发生途径:一些被传递到其他因素,护送这些链到它们在细胞内其他地方的预定目的地。一些被酶修饰,另一些需要伴侣支持以获得其天然结构折叠。正如Martin Gamerdinger评论的那样:“如果我们假设NAC的早期传感机制是正确的,那么这个复合物就是我们所知道的最重要的蛋白质分选机制。它将解释细胞如何管理复杂的过程和反应。一旦它们离开核糖体隧道,就会与新生多肽链一起发生。“ 因此,

“我们进一步发现NAC充当分子过滤器,阻止早期翻译阶段的无活性核糖体或核糖体与ER的易位子相互作用,即与将靶向信号序列的新生多肽转运到内质网中的复合物。一方面,不受管制的核糖体 - 转位子相互作用可能导致错误的蛋白质进入内质网,另一方面导致蛋白质因子的消耗,而另一方面其他地方需要蛋白质因子的消耗,“Deuerling说。“因此,NAC负责使蛋白质生物合成中涉及的各个步骤更加高效和具体。”

虽然N-βNAC结构域似乎负责感知并且可能用于分选新生多肽链,但另一个NAC结构域N-αNAC与β-结构域相互作用并与其自身相互作用以调节核糖体上的NAC活性。“这也是我们以前不知道的事情,”Martin Gamerdinger解释道。“如果没有N-αNAC,NAC会与核糖体过强结合,干扰那里发生的必需蛋白质翻译过程。我们还没有明白NAC的这种自动抑制功能是如何起作用的,但看起来很清楚的是N αNAC下调核糖体结合。“ 正如C. elegans的体内实验清楚地显示,蛋白质合成率和翻译受损,清楚地显示由NAC-核糖体错误调节引起的缺陷。

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