科学家构建未成熟逆转录病毒的原子模型

由伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校的Klaus Schulten教授领导的计算和实验研究人员团队构建了一种名为Rous肉瘤病毒的未成熟逆转录病毒晶格的原子模型。

逆转录病毒是一种大型多样的人类和动物病毒家族，包括医学上重要的人类免疫缺陷病毒(HIV)。

这些病毒难以治疗。他们经历多阶段过程以产生感染性粒子。

从感染细胞释放的病毒最初处于未成熟状态，并且由被蛋白质外壳包围的RNA基因组组成。

在它们被释放后，病毒经历成熟过程，其重新排列病毒蛋白并通过称为逆转录的过程激活RNA基因组向DNA的转化。

然后病毒DNA侵入宿主细胞的基因组。被感染的细胞被编程为将未成熟病毒的多个拷贝释放到宿主的血流中。这些新发布的病毒必须在它们感染其他细胞之前成熟。

逆转录病毒不仅会导致终生感染，而且在将RNA逆转录成DNA的复杂过程中，可能会发生许多突变，使逆转录病毒更难以靶向。

防止逆转录病毒传播的一种策略是将病毒颗粒锁定在其未成熟的非感染状态。

不幸的是，病毒颗粒的复杂性和大小 - 一个接近100纳米的不规则和不完整的六角形壳 - 阻止了实验确定颗粒的原子级结构。

许多研究已经检查了Rous肉瘤病毒(RSV)的结构，该病毒影响鸟类并为其他逆转录病毒提供了良好的模型，但没有一个能够提供高分辨率的病毒未成熟阶段。

在超级计算机的帮助下，Schulten教授和共同作者首次提供了RSV未成熟逆转录病毒晶格的原子级结构模型。

“我们已经对成熟的感染性粒子有了很好的理解，我们可以对病毒中蛋白质亚基之间的局部化学相互作用做出具体的预测，”宾夕法尼亚州立大学的Rebecca Craven教授说。该研究发表在结构杂志上。

“但该领域确实缺乏类似的关于未成熟病毒的高分辨率知识。这个新模型是第一个给我们原型级看待不成熟状态的模型。有了这些知识，我们就可以尝试了解病毒成熟的精确分子机制，并有助于阐明如何设计药物以干扰这一过程。“

位于未成熟蛋白壳的内表面上的六螺旋束结构域可能是理解和阻断病毒的关键。

“低温电子断层扫描的最新进展使我们可以模拟大多数未成熟的逆转录病毒晶格，除了六螺旋束域。由于其高度的灵活性，实验者对该领域没有清晰的认识。这就是我们进入的地方。利用先进的计算技术和超级计算机，我们对六螺旋束的全原子模型进行了建模和改进，“伊利诺伊大学厄本那 - 香槟分校的主要作者Boon Chong Goh说。

科学家认为，六螺旋束是两亲性的，这是一种化学性质，具有对水和脂肪的亲和力，并且被一圈盐桥包围，有助于束的稳定性。

“艾滋病病毒与RSV密切相关，艾滋病病毒也有这个领域，多年来一直是毒品的目标。一种名为Bevirimat(BVM)的药物被开发用于靶向未成熟HIV的六螺旋束，但它没有通过临床试验，“Goh说。

“使用Bevirimat的经验表明，通过阻止病毒成熟，针对六螺旋束结构域的抑制剂可以是非常强大的HIV抗逆转录病毒药物，”Craven教授补充说。

“主要的想法是你有两种形式的病毒：不成熟和成熟。不成熟的人没有传染性，因此我们的想法是，最终你想要阻止它成为成熟的形式，“共同作者Juan Perilla博士说，他也来自伊利诺伊大学厄巴纳 - 香槟分校。

“问题是Bevirimat靶向六螺旋束域，但没有人真正知道HIV中未成熟晶格的结构。有一些模型，但它们的分辨率不高，所以我们决定朝这个方向努力，我们选择了RSV，因为它是研究病毒的好模型。我们的下一步是去艾滋病毒。“

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