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FMO基因的祖先序列重建揭示了重要酶的结构

为了解除有毒物质的武装,包括人类在内的许多生物都拥有一种称为黄素含单加氧酶(FMO)的酶。尽管它们的重要性,但由于蛋白质太不稳定而无法详细研究,因此酶的结构尚未解决。格罗宁根大学的酶工程师Marco Fraaije及其来自意大利和阿根廷的同事重建了三个FMO基因的祖先遗传序列,随后对其进行了研究。祖传酶被证明足够稳定,可以研究并揭示FMO如何代谢有毒物质。研究结果发表在12月23日的《自然结构与分子生物学》上。

FMO基因的祖先序列重建揭示了重要酶的结构

FMO存在于动物,植物和细菌中。在人类中,我们的五个不同的FMO不仅参与有毒物质的代谢,而且还参与药物激活,而FMO基因的突变可能会引起疾病。Fraaije说:“这些酶已由制药公司进行了详细研究,但我们仍然没有详细的结构。”人类FMO是膜结合蛋白,被证明不可能通过X射线衍射结晶成标准结构。“我的小组在大约15年前发表了细菌FMO的结构,但这不是膜结合蛋白。”

系统发育树

几项进展促使Fraaije和他的同事在结构上有了新的进展:“在过去的几年中,发表了许多不同FMO的基因序列。这使您可以构建系统发育树,也可以为FMO重建祖先的基因序列。这些基因序列用于创建人工DNA,然后将其翻译为细菌系统中的蛋白质。Fraaije说:“先前的研究表明,这种祖先蛋白质通常比现代蛋白质更稳定。”

来自阿根廷国立圣路易斯大学的同事重建了DNA序列,格罗宁根大学小组生产并鉴定了蛋白质,意大利帕维亚大学的科学家确定了这些蛋白质的结构。国际团队设法分析了五个人类FMO中三个的原始形式。

隧道

使用重建的祖先基因的方法已见成效。Fraaije说:“祖先蛋白和现代蛋白的氨基酸序列具有90%的相同性,而它们的功能却完全相同。”现在,科学家和制药公司终于可以看到FMO的工作原理。'这可能有助于设计被这些酶激活的药物。祖先蛋白更稳定的观察也很有趣。理解为什么会这样,可以帮助我们设计出更稳定的酶以用于工业用途。”Fraaije说,结果令人着迷。“酶的膜结合部分形成一种通道,物质可以通过该通道传输到活性位点。”许多有毒化合物是脂肪物质,会积聚在脂肪细胞膜中。“ FMO酶可以将它们从膜上带走并氧化。”这使毒素更具亲水性,从而使细胞更容易排泄它们。尽管三个FMO中的活性部位相同,但它们的通道略有不同,可能适合于不同种类的有毒化合物。“我们知道不同的FMO会代谢不同的物质,现在我们可以解释为什么会这样。”

鱼臭综合症

最后,现在有可能重建FMO基因中致病突变的影响。这些突变之一引起鱼腥味综合症,其中FMO3的突变导致无法代谢三甲胺物质。这种具有强烈鱼腥味的物质因此会在体内积聚,并通过汗液,尿液和呼吸道释放出来。

Marco Fraaije说:

这是一个高风险的项目,因为我们不知道祖传蛋白是否足够稳定。但它已经得到回报。”

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