科普PD-1阻滞获得性抗性相关的突变及向丙酸氟替卡松中添加沙美特罗

黑色素瘤患者对抗程序性死亡1(PD-1)治疗的客观反应中约有75%持久，持续数年，但尽管进行了连续治疗，但在最初的客观肿瘤消退后很长一段时间才发现复发复发。在这种情况下，免疫逃逸的机制尚不清楚。

方法

我们分析了四例转移性黑色素瘤患者的配对基线和复发性病变的活检样本，这些患者最初因抗PD-1治疗(派姆单抗)而出现了客观的肿瘤消退，随后数月至数年后疾病进展。

结果

全外显子测序检测到获得性耐药性肿瘤的克隆选择和生长，在四名患者中的两名患者中，发现与干扰素受体相关的Janus激酶1(JAK1)或Janus的编码基因具有抗性相关的功能丧失突变激酶2(JAK2)，同时缺失野生型等位基因。在第三例患者中发现了编码抗原呈递蛋白β-2-微球蛋白(B2M)的基因的截短突变。JAK1和JAK2截短突变导致对干扰素γ缺乏反应，包括对其抗癌细胞增殖作用不敏感。该B2M 截短突变导致主要组织相容性复合体I类表面表达的丧失。

结论

在这项研究中，黑色素瘤患者对PD-1阻断免疫疗法的获得性耐药与干扰素受体信号传导和抗原呈递途径的缺陷有关。

长效β-激动剂(LABAs)已被证明可以增加成年人哮喘相关死亡的风险以及儿童哮喘相关住院的风险。吸入糖皮质激素与LABA并用是否能减轻这些风险尚不明确。该试验前瞻性地评估了以固定剂量联合使用的LABA沙美特罗，丙酸氟替卡松的安全性。

方法

我们以1：1的比例随机分配了4-11岁的儿童，这些儿童需要每天服用哮喘药物，并且在前一年有哮喘加重病史，仅接受丙酸氟替卡松加沙美特罗或氟替卡松治疗26周。主要安全性终点是首次通过事件发生时间分析评估的严重哮喘相关事件(死亡，气管插管或住院)。统计设计规定，如果主要安全终点的危险比的95%置信区间的上限小于2.675，则将显示为劣等。主要疗效终点是首次通过事件进行时间分析评估的导致哮喘的严重哮喘急性发作，该发作导致全身性糖皮质激素治疗。

结果

在6208例患者中，氟替卡松-沙美特罗组27例，仅氟替卡松组21例发生了严重的哮喘相关事件(均为住院治疗)。氟替卡松-沙美特罗与单独使用氟替卡松的危险比为1.28(95%置信区间[CI]为0.73至2.27)，表明氟替卡松-沙美特罗的同等性(P = 0.006)。氟替卡松-沙美特罗组共265例患者(8.5%)，仅氟替卡松组共309例(10.0%)有严重的哮喘加重(危险比，0.86; 95%CI，0.73至1.01)。

结论

在这项涉及哮喘患儿的试验中，沙美特罗与氟替卡松固定剂量合用与发生严重哮喘相关事件的风险相关，该风险与单独使用氟替卡松的风险相似

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