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利什曼原虫的基因组揭示了这种寄生虫如何适应环境变化

利什曼病是一种重要的人类和兽医疾病,由利什曼原虫寄生虫引起,影响98个流行国家的1200万人。由于气候变化和大规模人口迁移,这种疾病现在正在欧洲出现。已知寄生虫能够迅速适应新的环境,对疾病的结果具有重要的影响。因此,它被认为是欧盟新出现的公共卫生威胁。

利什曼原虫的基因组揭示了这种寄生虫如何适应环境变化

在巴黎Institut Pasteur和巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的一篇论文中,与安特卫普热带医学研究所(ITM)和蒙彼利埃大学的团队合作,发表在Nature Ecology&Evolution上的论文,现在已经证明利什曼原虫的适应性是由频繁和可逆的染色体扩增引起的。这种变异,称为非整倍性,与许多癌症类型中发生的变异相似。

这些发现代表了更好地理解人类利什曼原虫感染的重要一步,与寄生虫抗药性,致病性和组织趋向性相关。这种对利什曼原虫基因组不稳定性的新见解应该为在临床相关环境中鉴定寄生虫药物抗性机制铺平道路,并帮助发现具有诊断和预后价值的生物标志物。

利什曼病是全世界五种最重要的寄生虫病之一,估计有3.5亿人有感染风险。该疾病引起一系列临床表现,从毁容皮肤到致命的内脏形式,这是由不同种类的利什曼原虫寄生虫感染引起的。这些单细胞寄生虫适应各种各样的寄主。它们作为细胞外寄生虫生长在白蛉沙蝇中,将利什曼原虫传播到各种脊椎动物,如啮齿动物,狗和人类,它们在免疫细胞内生长,尤其是巨噬细胞,导致可能导致死亡的严重病症。

利什曼病是最被忽视的疾病之一,因此吸引了有限的注意力。没有人类疫苗,只有少数治疗方法可用,所有这些治疗方法在给药,毒性或成本方面都有一个或多个重要的局限性。更糟糕的是,利什曼原虫生物学的一个标志恰好是其适应人类宿主内部各种不可预测的波动的能力,特别是药理学干预,对抗病临床分离株的出现证明了对疾病结果的重要影响。

为了确定驱动利什曼原虫基因组适应的遗传机制,来自巴黎巴斯德研究所和巴塞罗那基因组调控中心(CRG)的科学家与安特卫普热带医学研究所(ITM)和蒙彼利埃大学的团队合作基于下一代测序和计算机分析,开发了比较基因组学的新技术。他们的工作发表在“自然生态学与进化论”上,首次表明利什曼原存在染色体拷贝数变化与选择对寄生虫存活重要的新等位基因之间的关系。

这项工作最令人惊讶的方面是观察利什曼原虫设法将等位基因选择与维持高遗传多样性结合起来。通常这两个过程应该是相互排斥的,并且人们会期望强选择的寄生虫迅速失去其遗传多样性。然而,在利什曼原虫中,非常频繁的染色体重复使两者结合成为可能。实际上,寄生虫通过允许在遗传多样性个体中同时选择相同的等位基因组合来维持其多样性。

巴黎巴斯德研究所分子寄生虫学和信号学部主任GeraldSpäth指导本研究的实验部分评论:“利什曼原虫的基础,应用和临床研究几乎全部使用长期培养的寄生虫进行我们的研究表明,寄生虫基因组在实验室条件下进化得非常快。在研究寄生虫生物学和寻找新的生物标记物,药物或候选疫苗时需要考虑这一点。利什曼原虫研究的未来应该以更加综合的方式进行。考虑寄生虫,脊椎动物宿主和昆虫载体之间以及临床相关条件下的复杂遗传相互作用,例如使用短期培养的寄生虫或应用直接组织测序“。

巴塞罗那基因组调控中心高级首席研究员Cedric Notredame指导本研究的比较基因组学部分解释说:“基因扩增是适应高速公路的概念早已存在,但我们的工作表明,在利什曼尼亚,进化已经扩大了这一机制,使其成为寄生虫生命周期的重要组成部分。越来越多的工作表明,同样复杂的非整倍性变异在某些形式的癌症中发挥作用,我们认为NGS基因组学的快速积累数据结合新颖的计算机技术 - 就像我们研究中开发的那样 - 将很快导致更好地理解非整倍性和等位基因选择之间的关系“。

来自ITM的Jean-Claude Dujardin教授指出:“我们用了五年多的时间从印度次大陆的临床分离株中收集了前所未有的测序数据集,并在去年发表了第一份分析。现代科学的一大特色是所有的测序数据都需要公开,这样就可以进行新的合作和研究,这样我们就可以在ITM,巴斯德研究所和CRG之间建立新的联盟,以对抗传染病。“

这项原始研究的结果与依赖于基因组不稳定性的其他人类疾病(如真菌感染或癌症)高度相关,并使用针对寄生虫对宿主的代谢依赖性的宿主导向策略开辟了抗利什曼药物发现的新场所。细胞,从而阻止抗药性寄生虫的适应性进化。

基于本文发表的结果,并且为了在临床上更相关的背景下研究利什曼原虫的生物学和流行病学,GeraldSpäth博士建立了国际联盟'LeiSHield',协调合作伙伴团队之间的协同努力。 Institut巴斯德国际网络及其他机构,最初由巴斯德国际方向研究所的一个播种基金提供支持,现在由欧盟H2020计划提供的170万欧元赠款资助。

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