药物设计策略提高了阻力发展的可能性

一种新的合理的药物设计技术，使用强大的计算机算法来识别针对关键细胞蛋白质不同受体位点的分子，可以提供抗击抗生素抗性的新武器，可能会减少对抗虫的几率。

该技术已针对抗药性细菌菌株进行了验证，鉴定了针对抑制关键细胞功能的蛋白质上两个或更多个受体位点的化合物。为了获得对该技术开发的药物化合物的抗性，微生物必须同时在该药物靶向的所有受体袋中产生突变 - 这一挑战比在单一受体位点产生抗性更显着。

佐治亚理工学院和哈佛大学的研究人员认为，该技术可以提供一种新的一般方法来对抗抗药性，这种方法可能也适用于癌症细胞和病毒，这些病毒也会产生耐药性。该研究得到了美国国立卫生研究院的支持，于5月19日在ACS化学生物学杂志上发表。

“我们已经开发出一种提高抗生素有效性的全新机制，”佐治亚理工学院系统生物学研究中心主任Jeffrey Skolnick说。“新出现的抗生素耐药性问题是一个重大的医疗保健危机，我们认为这种方法可以快速设计新类别的分子，能够更长时间地保持其有效性，使我们能够领先于虫子。 “

当蛋白质 - 通常是酶 - 使受体口袋突变，使药物与蛋白质结合时，通常会产生抗生素抗性。细菌群体通常包括随机发生这些突变的个体，当抗生素杀死易感细胞时，具有特定突变的群体的群体会增长。为了控制这些抗性细菌，医生必须使用针对关键细菌蛋白质的不同受体或不同结合位点的药物化合物。

该技术鉴定了三类抑制剂药物，其靶向耐药的大肠杆菌(E.coli)菌株中的二氢叶酸还原酶(DHFR)酶上的一级和二级受体袋。DHFR是合成重要细胞构建模块所必需的，并且是抗生素的经典靶标。如果不生产这些化合物，细菌就无法繁殖。

使用他们的算法，Skolnick和他的佐治亚理工学院的合作者确定了10种潜在有用的药物化合物和优先化的三类化合物 - 芪类，脱氧苯偶姻和查尔酮类化合物 - 因为它们能够靶向二级受体口袋。有趣的是，其中一种分子是红葡萄酒中发现的白藜芦醇，据报道它具有抗衰老和抗癌作用。在实验室中，研究人员证实，市售化合物确实可以与DHFR结合。

但真正的考验是这些化合物是否会对活细菌起作用。为了评估这一点，乔治亚理工学院的研究人员与哈佛大学化学与化学生物学系教授Eugene Shakhnovich合作。Shakhnovich和他的同事证实，药物化合物会阻止耐药大肠杆菌中叶酸的产生，从而大大减缓细菌的生长。他们还表明，尽管用DHFR抑制药物治疗，但向细菌群体中添加叶酸使得虫子能够存活。

“我们用酶的纯化变体在体外测试了这些化合物，”Shakhnovich说。“我们设计了大肠杆菌菌株，它们在folA基因座上携带逃逸突变 - 在其染色体上编码DHFR - 并证明新发现的化合物有效抑制DHFR的野生型和逃逸突变株的生长，尽管浓度很高“。

因为它是一种相对较小的蛋白质，具有明确的生物物理特性，DHFR“代表了探索酶的生物物理特性与微生物的适应性和进化之间的基因型 - 表型关系的理想模型，”Shakhnovich补充道。

作为下一步，Skolnick希望测试其他微生物必需的其他蛋白质的原理，看看是否可以靶向两个或多个结合口袋。这可能需要开发能够攻击微生物靶标的新治疗分子。最终，该技术可用于关闭抗生素抗性的其他途径，包括细胞分解药物或在它们结合前将其排出的能力。

如果该技术在其他实验室研究中证明是成功的，则需要用动物模型进行测试以确定它是否对生物体有益。

DHFR已成为抗癌药物的目标，Skolnick希望这种双受体技术可能有助于开发新的化疗药物，可以抵抗经常使它们变得无用的抗药性。

Skolnick认为，该方法可以通过提供快速开发新药的技术帮助科学家保持领先于细菌耐药性。该化合物可用于联合治疗，以进一步防止耐药性的发展。

“我们总是会与微生物开战，”他说。“细菌系统将逐渐发展以应对新的抗生素，所以我们必须继续瞄准其他东西，以便系统永远不会产生抗药性。我们可能需要使用使用多种药物的联合疗法来消除发展抵抗。“

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