抗癌药候选物可抑制新型阿尔茨海默氏病靶标保护神经元

据阿拉巴马大学伯明翰分校医学院的科学家称，作为实验性抗癌药物靶标的酶也可能代表阿尔茨海默氏病(AD)的新型靶标。他们在小鼠中进行的体外实验和研究发现，抑制丝氨酸/苏氨酸激酶LIMK1(LIM域激酶同工型1)可保护神经细胞树突棘，其逐渐丧失与诸如AD等神经退行性疾病的认知能力下降有关。

UAB医学院神经病学系助理教授Jeremy Herskowitz博士说：“在这项研究中，我们能够通过抑制LIMK1活性的实验药物对树突棘提供保护作用。” 。“该药物对树突棘有显着影响，我们认为这一结果是有意义的和有希望的。我们没有观察到不利的副作用。”

研究人员在《科学信号》杂志上发表了他们的发现，其论文标题为“ LIMK1的药理学抑制作用可提供树突棘对β淀粉样蛋白的弹性 ”。

AD的特征是β-淀粉样蛋白(Aβ)沉积物堆积成斑块，大脑中神经原纤维缠结(tau缠结)发育。AD的认知功能下降是由于大脑区域中对记忆过程至关重要的突触(单个神经元之间的连接)的丧失而引起的。树突棘是神经细胞的投射物，充当通过突触将一个神经元连接到另一个神经元的桥梁，以前的研究表明，与Aβ沉积物本身相比，与认知能力下降更紧密相关的可能是突触损失和树突棘损伤。作者写道：“与β-淀粉样蛋白(Aβ)或神经原纤维缠结病理相比，突触或树突棘丧失与AD认知障碍的相关性更强，但是针对刺或突触的治疗策略却很少。”

Herskowitz实验室以前的工作表明，即使树突状淀粉样斑块和tau缠结，具有更长，数量更多的树突棘的个体也不会发展为痴呆症。树突棘的完整性似乎受LIMK1酶调节，该酶在AD中上调。Herskowitz说：“在健康的大脑中，LIMK1似乎可以调节树突棘的大小和密度。” “在痴呆症中，该酶过度活跃，导致脊柱受损。”

LIMK1在两个Rho相关激酶(ROCKs)(称为ROCK 1和ROCK 2)的下游起作用，这两个激酶在AD早期就升高了。这组作者继续说，以前的研究表明，ROCKs的活性在AD的整个进展过程中早期增加，并在神经元中保持升高，可能导致突触丧失。科学家一直在尝试开发抑制ROCK的化合物作为AD的治疗策略，但是这类抑制剂具有副作用，包括将血压降低到危险水平，因此尚未进入临床。“…关于ROCKs在AD中的作用以及ROCK1或ROCK2对泛ROCK抑制剂观察到的有益作用的关键问题仍然存在，”研究人员继续说道。

研究小组最新报告的在培养的大鼠脑神经元中的实验结果证实，ROCK1和ROCK2通过不同的机制直接调节树突棘的长度和密度，而ROCK2激酶的活性则通过LIMK1信号传导途径起作用。研究还表明，遗传性阻断ROCK2可以减少暴露于淀粉样β的大鼠神经元的树突棘损失。用SR7826(一种作为抗癌药开发的小分子LIMK1抑制剂)治疗神经元，也可以阻止ROCK2介导的脊柱密度降低。

鉴于这些发现，研究小组假设化学抑制LIMK1也可能调节Aβ诱导的脊柱变性。“据我们所知，抑制LIMK1对ROCK没有影响，因此它可能没有同样严重的副作用，” Herskowitz指出。他们的初步实验证实，使用LIMK1抑制剂SR7826处理培养的大鼠神经元可防止β-淀粉样蛋白诱导的树突棘丢失。令人鼓舞的是，随后在AD小鼠模型中进行的测试也证实，每天一次SR7826处理10天有助于提高树突棘的密度和长度。

作者总结说：“总体而言，我们的发现证明了Aβ诱导的ROCK2-LIMK1信号变化可能促进了AD的树突棘变性，从而将实验模型与人类疾病联系起来。” “此外，LIMK1的药理抑制作用被认为是保护脊柱免受Aβ侵害的合理治疗方法。”

“在动物模型中，我们已经证明，LIMK1活性的提高与树突棘的长度和密度的变化有关，这对阿尔茨海默氏症有影响，” Herskowitz评论道。“这是第一批表明LIMK1可能比ROCK激酶更好的干预目标的科学论文之一。这种目标的另一个重要方面是，它可能在认知功能丧失开始之前就进行干预。它可能提供保护作用，防止树突棘受损或丧失。”需要进一步的研究来研究LIMK1抑制的长期作用和潜在的副作用。

郑重声明：本文版权归原作者所有，转载文章仅为传播更多信息之目的，如有侵权行为，请第一时间联系我们修改或删除，多谢。