根据本周发表在“细胞”杂志上的一对研究，一组三个几乎相同的基因只在人类身上发现，NOTCH2NL似乎在我们的大脑发育过程中发挥了关键作用。NOTCH2NL基因仅在人类中发现，并且出现在300万至400万年前，就在化石显示人类祖先的大脑尺寸急剧增加之前。这些基因属于一个被称为NOTCH基因的古老基因家族，首先在果蝇中发现，并以导致缺口翅膀的遗传缺陷命名。

在过去的300万年中，大脑的进化在我们作为思考，解决问题和发展文化的物种的能力中发挥了重要作用。但是，使我们成为人类的扩张背后的遗传变化难以捉摸。

“我们的大脑主要通过扩展大脑皮层的某些功能区来获得三倍的大脑，这必须成为我们成为人类的基本基础，”其中一个细胞的共同主要作者David Haussler博士说。加州大学圣克鲁兹分校和霍华德休斯医学研究所的论文和研究员。

“我能想到的不仅仅是发现和解码使我们成为现实的神秘基因变化的令人兴奋的科学问题。”

新鉴定的人特异性基因来自NOTCH2，四种哺乳动物NOTCH基因之一，通过重复事件将NOTCH2的额外部分拷贝插入基因组。

这发生在一种古老的猿类中，它是人类，黑猩猩和大猩猩的共同祖先。部分复制品是一种无功能的'假基因'，其版本仍然存在于黑猩猩和大猩猩的基因组中。

然而，在人类谱系中，当将额外的NOTCH2 DNA复制到其位置时，这种假基因被“复活”，从而产生功能基因。然后将这个新基因重复多次，产生四个相关的NOTCH2NL基因。

四个NOTCH2NL基因中的一个似乎是无功能假基因，但其他三个(NOTCH2NLA，NOTCH2NLB和NOTCH2NLC)是指导原始NOTCH2蛋白的截短形式产生的活性基因。

研究人员解释说：“当我们意识到我们能够检测到人类细胞中的NOTCH2NL而不是猕猴中的NOTCH2NL时，我们正在比较干细胞衍生模型中人类和猕猴脑发育过程中表达的基因。”

“看着DNA，我们也没有在猩猩中看到它，在我们最亲近的亲戚，大猩猩和黑猩猩身上发现只有截短的，不活跃的版本。”

“重建NOTCH2NL基因的进化历史揭示了一种称为基因转换的过程可能负责修复NOTCH2NL的非功能性版本，该版本最初是作为一种称为NOTCH2的基本神经发育基因的部分重复。”

“这种修复只发生在人类身上 - 我们估计它发生在3到4亿年前，大约在化石记录表明人类大脑开始扩张的同时。”

“在它被修复之后，但在我们与尼安德特人的共同祖先分歧之前，NOTCH2NL被重复了两次。”

由布鲁塞尔自由大学和VIB-KU Leuven的发育生物学家Pierre Vanderhaeghen领导的另一篇Cell论文背后的团队从相关方向到达NOTCH2NL，寻找使用原发组织在胎儿大脑发育过程中活跃的人类特异性基因。

“像我们这样的研究人员的圣杯之一就是要找出人类发育和进化过程中对大脑，尤其是大脑皮层负责的原因。鉴于人类大脑的进化速度相对较快，人们很容易推测新进化的人类特异性基因可能有助于以特定物种的方式塑造我们的大脑，“Vanderhaeghen博士说。

寻找参与大脑发育的人类特异性基因证明具有挑战性，因为这些基因通常在基因组数据库中注释不足，难以与其他物种中存在的更常见的基因区分开来。

Vanderhaeghen博士的团队开发了一种定制的RNA测序分析，用于特异性和灵敏地检测人胎儿大脑皮层中的人类特异性基因。

这使研究作者能够识别人类特有的35种基因库，这些基因在人类大脑皮层发育过程中具有活性，包括NOTCH2NL基因。

由于其祖先基因NOTCH2在控制皮质干细胞是否产生神经元或再生更多干细胞的信号传导过程中的重要性，他们特别关注NOTCH2NL。他们发现在小鼠胚胎中人工表达NOTCH2NL会增加小鼠皮质中祖细胞的数量。

为了更好地了解这些基因在人体中的作用，科学家们转向人体多能干细胞的皮质发育体外模型，探索NOTCH2NL功能。

在这个模型中，他们发现NOTCH2NL可以显着扩大皮质干细胞的数量，从而产生更多的神经元，这一特征有望区分人类和非人类皮质神经发生。

“从一个干细胞中，你可以再生两个祖细胞，产生两个神经元，或产生一个祖细胞干细胞和一个神经元，”Vanderhaeghen博士说。

“而NOTCH2NL所做的是将这一决定略微偏向于再生祖细胞，后者可以继续制造更多的神经元。这是一个很小的早期效应，具有很大的后期后果，就像进化经常发生的那样。“

Haussler博士及其同事研究了NOTCH2NL未表达时发生的情况：他们将其从人类干细胞中删除并用它们生长称为类器官的皮质斑块。

在源自NOTCH2NL耗尽的干细胞的类器官中，分化发生得更快，但是类器官最终变小。

“如果你失去NOTCH2NL，它会导致皮质干细胞过早分化为神经元，但同时非常重要的干细胞池会消耗殆尽，”阿姆斯特丹大学研究员Frank Jacobs博士说，他是Haussler博士团队的成员。

NOTCH2NL在基因组上的位置，直到最近才被错误地映射，进一步支持其在人类大脑中的作用。

已知称为1q21.1的基因组区域的重复或缺失分别引起巨头畸形或小头畸形，并且与一系列神经发育障碍相关，包括ADHD，孤独症谱系障碍和智力残疾。

Haussler博士的研究小组研究了11名在该位点有错误的患者，发现NOTCH2NL确实被重复并且在与更大和更小的大脑尺寸相关的重排事件中被删除。

“我们真的希望该基因处于1q21.1疾病区间，因为它具有逻辑意义，但在不正确的参考基因组中，它不是。然后我们发现了新的数据，我们意识到参考基因组中的错误!很少发生这种情况，当你想要看似虚假的东西是真的时，事实证明它确实是真的。我不认为在我的职业生涯中会再发生过这样的事情，“奥斯勒博士说。

因为NOTCH2NL是较大的大脑和1q21.1疾病易感性之间的进化权衡，所以研究人员都很快指出这里也有很多健康的变异。

“这可能使我们能够获得一个大脑，这是一个福音。是的，这是一个祸害，因为我们可以让这些重组事件变得糟糕。但是，当我们开发出真正对个体进行测序的技术时，我们发现这个基因有多个不同的等位基因。这种变异有可能产生微妙和可塑性，这对于使人类成为人类非常重要，“加州大学圣克鲁兹分校和霍华德休斯医学研究所的研究员，博士的成员Sofie Salama博士说。 。豪斯勒的团队。