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基因-疾病关联数据可以改善药物开发

2018-12-16 10:52:54 • 来源：

药物开发是一项有风险的业务。超过一半在研究实验室看起来很有希望的候选药物最终会失败。超过四分之一的药物达到临床试验阶段将被拒绝无效。然而，现在通过公共数据库获得的丰富的基因组信息 - 特别是疾病和特定基因之间已知的关联数量的快速增长 - 可以显着提高药物开发成功率。制药业和学术科学家团队表示，如果药物开发人员让基因组学指导他们选择分子研究目标，成功率至少会提高。*

基因 - 疾病关联数据可以改善药物开发

6月份的基因组月度进展侧重于如何通过使用已知的遗传关联来帮助选择研究目标来提高药物开发成功率。在这里，我们重点介绍了最近由北卡罗来纳州三角研究园的葛兰素史克公司的Matthew R. Nelson博士领导的自然遗传学研究，该研究与其他科学家合作。

美国食品和药物管理局(FDA)必须批准所有新药在安全和有效之前才能在美国销售。旨在建立FDA批准案例的临床试验分为三个阶段：第一阶段，仅涉及20名志愿者，主要测试安全性; 第二阶段，通常涉及100名或更多参与者，评估药物的疗效和副作用; 第三阶段测试更大的人群，通常是数千名患者，用于疗效和不良反应。在进入第一阶段的那些药物中，约三分之二进入第二阶段，只有三分之一进入第三阶段。最终，在第一阶段开始的十种药物中，只有十分之一被FDA批准。

由于担心损耗率，纳尔逊博士和他的同事们想知道遗传信息是否有助于解释那些通过批准的遗传信息。他们试图确定遗传关联在决定哪种基因产物(哪种蛋白质与疾病相关基因)将成为疾病治疗的最佳目标方面的重要性。他们的结论表明基因 - 疾病关联确实可以指出研究人员正确的方向。

研究报告称，“我们估计，选择基因支持的目标可以使临床开发的成功率翻倍”，尽管疾病的发病率差异很大。

研究人员使用几个数据库来确定已知的遗传关联。其中包括：GWASdb，其中包括由全基因组协会研究(GWAS)确定的数千种基因疾病关联; NHGRI-EBI GWAS目录，质量控制，人工策划和文献衍生的DNA序列和物理性状之间的关联集合; 基因型和表型数据库(dbGaP); 和人类在线孟德尔遗传(OMIM)，人类基因和遗传表型的集合。然后，他们将特征手动映射到医学主题标题(MeSH)中指定的疾病术语，这是一种在线医学词汇搜索工具，并使用Informa PLC Pharmaprojects数据库收集有关各个开发阶段药物的信息。

结果表明，与人类性状变异相关的基因为成功的治疗药物提供了比没有这种联系的基因更多的靶标。研究人员假设，当基因发生突变时，那些影响身体特征的因素也会对药物对身体的影响产生更大的反应。

纳尔逊博士及其同事还表示，当这些药物针对已知与疾病相关的研究良好的基因时，药物开发管道中的药物表现更好，特别是在研究肌肉骨骼，代谢和血液疾病时。这一发现强调了对广泛使用的参考数据库的需求，这些参考数据库使用无偏见的方法聚合基因 - 疾病关联，并且这些数据库已得到美国国立卫生研究院的支持。

国家人类基因组研究所(NHGRI)是美国国立卫生研究院的一部分，它有几个项目旨在通过将数据纳入大型可公开访问的数据库，促进在医学中使用基因组信息。其中包括：表型和eXposures的共识测量(PhenX)，其重点是将表型数据集统一到一个大型综合数据库中，从而检测新的关联; 实施GeNomics in pracTicE(IGNITE)网络，该网络在为实施干预措施和临床建议提供临床支持的更大背景下检查各种药物 - 基因对的方法和结果; 和ClinGen，基因组变异的公共资源(遗传密码的微小差异)，可用于改善人类健康和推进生物医学研究。

*研究人员来自葛兰素史克; 哥伦比亚大学系统生物学系和纽约市生物医学信息学系; 和香港大学脑与认知科学国家重点实验室，基因组科学中心和生物化学系。

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