NIH研究人员更好地了解皮肤癌

黑色素细胞 - 皮肤的色素细胞 - 对太阳的紫外线辐射敏感，紫外线和化学物质以及其他暴露可以引发DNA损伤。制造，组织和激活皮肤细胞的遗传物质可能经历异常变化或突变。

因为突变可能导致错误的遗传指令 - 一些控制细胞分裂和存活 - 受影响的黑素细胞可能开始生长并分裂失控。这些细胞可能扩散到皮肤的周围层和身体的其他部位，导致危及生命的癌症，称为转移性黑素瘤。

“黑色素瘤的突变率非常高，在某些情况下突变的程度大约比其他癌症类型高出一个数量级，”国家人类基因组研究所癌症遗传学研究所的研究员Yardena Samuels博士表示。 )校内研究部。塞缪尔博士是健康的国家研究院(NIH)为首的研究团队黑色素瘤的遗传学的一部分，是在文章的资深作者在2011年9月25日，提前网上发行自然遗传学是发现突变代谢型谷氨酸受体-3(GRM3)基因引起一些黑色素瘤病例。

这种最新的黑色素瘤引起的突变加入了越来越多的罪魁祸首。2011年4月，Nature Genetics公布了该团队首次对黑色素瘤进行系统基因组检测。研究人员利用全外显子组测序技术解析了编码蛋白质的基因组部分，研究人员确定了15种新的突变，这些突变可以促进癌症的发展。研究人员发现，其中一个突变基因GRIN2A在25%的黑色素瘤病例中发生突变。它位于神经细胞信使谷氨酸的信号通路中 - 与GRM3相同的通路。

在目前的研究中，研究人员专注于最大的人类基因家族G蛋白偶联受体(GPCRs)的突变。由GPCR基因编码的受体的重要性由于它们是美国食品和药物管理局(FDA)批准的一半以上药物的目标而得到强调。另外，GPCR家族中的基因调节细胞生长的信号途径，这是癌症中的标志性细胞活性。

NHGRI的研究人员和来自巴尔的摩约翰霍普金斯西德尼金梅尔综合癌症中心的同事设计并分析了这项新研究，同时国家癌症研究所(NCI)的研究人员，包括NCI的外科主任，医学博士，史蒂文罗森伯格，来自休斯顿德克萨斯大学MD安德森癌症中心和科罗拉多大学丹佛医学院的同事收集了黑色素瘤肿瘤样本。

研究人员从11个黑素瘤肿瘤样本中获得了DNA，并测序了DNA序列的外显子区域 - 或蛋白质编码部分 - 跨越了734个GPCR基因。突变分析缩小了研究人员对GPCR家族中含有两个或更多突变的11个基因的兴趣。该团队获得了另外80个黑素瘤样本，并检测到一个特定基因GRM3在肿瘤样本中具有高突变率。此外，多个肿瘤样本在基因内的相同位置包含精确突变，这一事件的特征是突变的“热点”。这种普遍的复发表明该突变具有选择性优势，提升其作为驱动癌症发展的突变的重要性。

为了探索这种基因的功能，研究人员研究了具有突变的黑素瘤细胞。在一项提高突变GRM3功能的实验中，研究人员检测到一种称为MAP激酶途径的信号通路的活性增加，已知这种信号通路与黑色素瘤有关。激酶是一种蛋白质酶，可以修饰其他蛋白质，从而引起某些特定的细胞功能。该途径包括被当前黑素瘤药物靶向的称为MEK的激酶。虽然一些靶向治疗已经有效，但肿瘤在治疗数月内变得耐药。该途径还与黑素瘤中最高度突变的基因相关，称为BRAF。

研究人员进行了一项测试，以检测GRM3中新发现的突变细胞是否对抑制MEK途径的药物产生反应。他们发现用MEK抑制剂治疗的突变细胞反应积极，应该死亡，而不是像癌细胞那样持续复制。

进一步的分析表明，当细胞携带BRAF突变和GRM3突变时，抑制剂化合物选择性地杀死具有GRM3突变的细胞。Samuels博士提出，在某些情况下，黑素瘤细胞对MEK抑制剂反应的失败可能是由于这些细胞具有BRAF突变但没有GRM3突变。Samuels博士预测，前瞻性遗传分析将能够将黑色素瘤分化为亚类。

“黑色素瘤已被病理特征细分，”她说。“随着深入遗传分析的出现，可能有可能通过基因改变对黑色素瘤进行分类。根据我们最近的两项研究，我预测在不久的将来会发现几种黑素瘤亚类。”

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