科学家使用称为PPMOs的分子增强抗生素抵抗抗性细菌的能力

德克萨斯大学西南医学中心的研究人员制定了一项战略，以克服抗药性细菌用来抵御抗生素攻击的关键防御措施。抗生素耐药性已经成为一个主要的公共卫生问题 - 疾病控制和预防中心(CDC)报告说，美国每年因抗生素抗性细菌导致200多万种疾病，导致23,000人死亡。

在线发表在PLOS Biology上的研究结果描述了两个UT西南研究团队如何创造一种合成化合物来阻断用于驱逐抗生素的细菌泵。使用这些“外排泵”并用新化合物处理的细菌对以前耐药的抗生素变得敏感。

研究结果“可能对临床传染病产生巨大影响，”Trish Perl博士说，“传染病科主任，内科医学教授，以及UT西南大学传染病杰伊P.桑福德教授。”在抗生素选择因抗药性而越来越受限制的时代，很少有新的药物被开发出来，这成为一种需要探索的新颖而令人兴奋的工具。“

UTSW实验的重点是大肠杆菌(大肠杆菌)和具有遗传相似的外排泵复合物的细菌病原体。大肠杆菌属于大肠杆菌科细菌，肠杆菌科在人类疾病中起主要作用，并且对抗生素的耐药性越来越强。

这是研究人员首次定制其中一种合成化合物，称为PPMOs或肽缀合的磷酰二胺吗啉代寡聚物的一部分，用于靶向细菌细胞壁中发现的特定外排泵，内部副教授David Greenberg博士说。 UT西南大学的医学和微生物学，该研究的高级作者。

他解释说，PPMO化合物本身不会杀死细菌，但不会驱逐抗生素，使药物能够发挥作用。

“这只是一种不同的策略，”格林伯格博士说。“人们很有兴趣尝试开发新的抗生素，或者以新的方式起作用的抗生素。另一种思考这一挑战的方法是尝试使抗性生物敏感。”

联合资深作者，药理学助理教授Erdal Toprak博士表示，尽管有许多优秀的抗生素可供使用，但细菌对最常用的抗生素产生耐药性，迫使医生给予更高的剂量或回归“最后防线”药物。以及Cecil H.和Ida绿色分子，计算和系统生物学综合中心以及西南医学基金会美国西南部生物医学研究学者。

为了解决这个问题，两个不同重点的UTSW实验室聚集在一起寻求解决方案。格林伯格博士一直在尝试使用PPMOs 创造新的抗生素 - 也称为反义分子，因为它们可以模仿DNA或RNA并与mRNA的基因序列结合，就像拉链的另一半一样，阻断细菌机制来构建蛋白质。与此同时，Toprak博士的实验室正在使用他开发的设备来研究细菌如何抵抗抗生素。大约一年前，他的研究小组在大肠杆菌中发现了一种突变，它通过阻断一种名为AcrAB-TolC的外排泵复合物来提高药物敏感性。然后两位科学家和他们的实验室联手创建了一个可以针对这个重要的大肠杆菌复合体的PPMO。

在这项研究中，他们报道了一种旨在预防AcrA蛋白产生的PPMO显着提高了细胞模型中抗生素对大肠杆菌的效力 - 从2倍到40倍。事实上，Toprak博士说，当与AcrA-PPMO联合使用时，一些从未用过抗大肠杆菌的抗生素，因为它们被认为是无效的杀死细菌。

格林伯格博士说，AcrA-PPMO对人类病原体肺炎克雷伯菌和肠道沙门氏菌也有效，因为这些细菌含有相同的外排泵和匹配的基因序列。

下一步将研究AcrA-PPMO在动物模型中的作用。他说，研究人员还将研究PPMO是否可以有效对抗其他极端抗生素的细菌菌株。

这项研究的联合主要作者是访问研究员Dilay Hazal Ayhan和Toprak实验室的研究生Yusuf Talha Tamer。内科医学博士后研究员Seth Daly博士也做出了贡献。这项工作由美国国立卫生研究院和德克萨斯大学捐赠学者计划资助。

其他撰稿人包括Sarepta Therapeutics的两名员工，该公司是一家生物制药公司，拥有多项关于PPMO合成和使用方法的专利。格林伯格博士获得了Sarepta的研究支持，拥有多项与PPMO相关的专利，并通过这些发明的许可协议获得版税。

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