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连接RNA结构和功能

2019-01-15 14:44:05 • 来源：

几年前，生物学家发现了一种称为长非编码RNA的新型遗传物质。这种RNA不编码蛋白质，并且一旦被认为是“垃圾DNA”，就从基因组的部分复制而来。从那时起，科学家们就发现了长期非编码RNA或lncRNA在许多细胞过程中发挥作用的证据，包括在胚胎发育过程中引导细胞命运。然而，尚不清楚lncRNA究竟是如何发挥这种影响的。

连接RNA结构和功能

受历史工作的启发，显示结构在其他类RNA(如转移RNA)的功能中发挥作用，麻省理工学院的生物学家现在已经破译了一种lncRNA的结构，并利用这些信息来弄清楚它是如何与细胞蛋白质相互作用的。控制心肌细胞的发育。这是将lncRNA的结构与其功能联系起来的首批研究之一。

“新兴数据指出了许多这些分子在发育和疾病中的基本作用，因此我们认为确定lncRNA的结构对于了解它们的功能至关重要，”Irwin和Helen Sizer职业发展生物学副教授Laurie Boyer说。麻省理工学院的生物工程学和该研究的高级作者，该研究出现在9月8日的分子细胞杂志上。

更多地了解lncRNA如何控制细胞分化可以为心脏受到心血管疾病，衰老或癌症损害的患者提供一种新方法来开发药物。

该论文的第一作者是麻省理工学院博士后薛志红。其他麻省理工学院的作者是本科生Boryana Doyle和Sarnoff Fellow Arune Gulati。洛杉矶阿拉莫斯国家实验室的Scott Hennelly，Irina Novikova和Karissa Sanbonmatsu也是该论文的作者。

探索心脏

Boyer的实验室之前发现了一种名为Braveheart的小鼠lncRNA，与其他组织相比，它在心脏中的含量更高。2013年，Boyer表明这种RNA分子是心肌细胞正常发育所必需的。

在这项新研究中，研究人员决定研究600个核苷酸的RNA分子的哪些区域对其功能至关重要。“我们知道Braveheart对于心肌细胞发育至关重要，但我们并不知道这种lncRNA如何运作的详细分子机制，所以我们假设确定其结构可以揭示新的线索，”薛说。

为了确定Braveheart的结构，研究人员使用了一种称为化学探测的技术，在该技术中，他们使用化学试剂处理RNA分子，该化学试剂可以修饰暴露的RNA核苷酸。通过分析哪种核苷酸与该试剂结合，研究人员可以识别单链区域，双链螺旋，环和其他结构。

该分析显示，Braveheart有几个不同的结构区域或图案。然后研究人员测试了这些基序中哪一个对分子的功能最为重要。令他们惊讶的是，他们发现去除11个核苷酸，构成一个仅占整个分子2%的环，阻止了正常的心脏细胞发育。

然后研究人员搜索了Braveheart环可能与之相互作用的蛋白质，以控制心脏细胞的发育。在大约10,000种蛋白质的筛选中，他们发现称为细胞核酸结合蛋白(CNBP)的转录因子蛋白与该区域强烈结合。以前的研究表明，CNBP突变可导致小鼠和人类的心脏缺陷。

进一步的研究表明，CNBP是心脏发育的潜在障碍，Braveheart释放这种阻遏物，使细胞成为心肌。

建立指纹

科学家还没有发现小鼠Braveheart lncRNA的人类对应物，部分原因是人类和小鼠lncRNA序列的保守性很差，尽管两种物种的蛋白质编码基因通常非常相似。然而，现在研究人员知道了小鼠Braveheart lncRNA的结构，他们计划分析人类lncRNA分子以识别相似的结构，这表明它们具有相似的功能。

“我们正在采用这一主题，我们正在使用它来构建指纹，因此我们可以找到类似于跨物种的lncRNA的图案，”Boyer说。“我们也希望扩展这项工作，以确定基序目录的作用模式，以便我们能够更好地预测具有重要功能的lncRNAs。”

研究人员还计划将他们所学的lncRNA应用于工程新疗法。“我们完全期望解开lncRNA结构与功能的关系将在不久的将来开辟令人兴奋的新治疗方式，”Boyer说。

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