高分辨率成像揭示了细菌毒素的秘密

许多细菌使用专门的毒素来攻击和感染其他细胞。EPFL和伯尔尼大学的科学家们现在已经以前所未有的分辨率模拟了这种主要的毒素，并逐步揭示了它的工作方式。为了感染其他细胞，许多细菌分泌一种毒素，刺穿靶细胞的膜并形成孔; 结果，细胞死亡。这些“成孔毒素”具有与其工作方式密切相关的结构特征。一种主要的成孔毒素是溶血素，由导致人类胃肠炎，深部伤口感染和败血症的细菌使用。利用尖端的显微镜技术，EPFL和伯尔尼大学的科学家们创造了最详细的气溶素结构模型，展示了它如何分阶段穿透细胞。这项工作发表在Nature Communications上。

成孔毒素或PFT是由细菌分泌到靶细胞上的蛋白质，例如在人的肠道中。一旦被分泌，PFT就会锁定在细胞膜上并开始形成管状结构，穿透它 - 这就是真正的毛孔。由于其膜被多个PFT刺穿，细胞不再能够与其外部环境保持其内部压力和化学平衡，并且自我毁灭。

几十年来，微生物学家和结构生物学家一直专注于PFT，以制定针对它们的策略。然而，这需要详细了解PFT，由于显微技术的局限性，目前这些PFT难以实现。

EPFL的Gisou van der Goot实验室使用一种新的尖端技术，与伯尔尼大学的BenoîtZuber实验室合作，已经能够生产出最详细的PFT模型，称为aerolysin。Aerolysin是由细菌嗜水气单胞菌(Aeromonas hydrophila)产生的，并且是生物体所有王国中发现的主要PFT家族的“创始成员”。细菌本身感染人类，引起肠胃炎，深部伤口感染和败血症。

科学家们利用了最近开发的一种称为“直接电子检测”的摄影技术。该技术可以形成来自样品的电子的图像，这允许前所未有的分辨率。

该团队通过将直接电子检测与低温电子显微镜相结合，可视化气溶素分子。这种类型的显微镜可以观察生物分子的自然状态和构象，从而提供高度准确的信息和高分辨率。实际上，科学家能够以3.9-4.5Å(0.39-0.45 nm)的分辨率显示气溶素，这实际上是单个原子的尺度。

但更重要的是，可视化方法能够在工作中看到aerolysin，捕捉它就像一个延时。当aerolysin攻击细胞时，它会从细菌中分泌为单个分子。当它通过其靶细胞膜形成孔时，它经历三种不同的结构变化，称为“预备”，“后预备”和“准珠”状态。

新方法能够获取每个州的高分辨率快照，揭示以前无法访问的有关其结构和功能之间联系的见解。例如，当aerolysin穿透靶细胞时，它形成结构生物学家称之为“β桶”，一种坚韧的结构，允许aerolysin铆接在靶细胞上并像活塞一样穿过其膜孔。

“我们在这里发现的很可能适用于整个aerolysin家族，其他PFT，甚至可能适用于类似朊病毒的蛋白质，”Gisou van der Goot说道，他的团队多年来一直致力于通过Ioan Iacovache研究aerolysin。Iacovache现在在伯尔尼大学的BenoîtZuber实验室，在那里拍摄并处理了一些aerolysin图像。

通过提供开发新药所需的信息，这些发现对目前抗击抗生素耐药性的努力至关重要。

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