长链非编码RNA调节三阴性乳腺癌细胞中DNA断裂的修复

长非编码RNA(lncRNA)的发现极大地改变了对癌症等疾病生物学的理解。人类基因组包含大约20,000个蛋白质编码基因 - 不到总数的2% - 但是70%的基因组被制成非基因编码的RNA。以三阴性乳腺癌(TNBC)为例，这是一种具有不良临床结果的侵袭性亚型。TNBC的基因组研究破解其难以治疗的状态主要集中在蛋白质编码基因上，非编码基因的功能仍然很大程度上未知。宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院的研究人员利用临床指导的遗传筛查方法，鉴定了LINP1，一种lncRNA。该lncRNA在三阴性乳腺癌细胞中过表达，并受肿瘤抑制因子p53和活化细胞表面蛋白 EGFR的调节。LINP1通过作为连接修复机器中两种其他蛋白质的支架来增强DNA断裂的修复。

BRCA1突变与TNBC的高风险相关，其占所有乳腺癌病例的约10%至20%。TNBC测试阴性的雌激素和孕激素受体和细胞表面受体Her2，因此得名。由于激素不支持生长，因此癌症不太可能对针对HER2的激素疗法和药物产生反应。

由于这些有限的治疗目标，许多癌症，包括TNBC，通常用手术和放射和化学疗法的组合治疗，其诱导各种类型的DNA损伤。然而，许多TNBC患者对这些组合疗法具有抗性。

在宾夕法尼亚大学布拉塞尔BRCA中心的支持下，该团队由资深作者Lin Zhang，MD，Harry Fields妇产科副教授，医学博士，医学博士，艾布拉姆森癌症中心主任，以及第一作者，Youyou Zhang，医学博士，博士，妇产科博士后研究员。他们本周在Nature Structural&Molecular Biology上发表了他们的发现。最近的研究，包括宾夕法尼亚大学的出版物，已经确定了癌症中具有肿瘤抑制和致癌活性的lncRNA。

建筑桥梁

LINP1连接的两个修复支架蛋白Ku80和DNA-PKcs协调非同源末端连接(NHEJ)修复分子，修复DNA中的双链断裂。重要的是，该团队发现阻断LINP1可显着提高肿瘤细胞对放射治疗的敏感性。

修复DNA中双链断裂的NHEJ途径是肿瘤细胞中响应放射治疗和化学治疗剂的主要途径之一。肿瘤学研究人员已经提出抑制NHEJ途径以协同DNA损伤疗法以获得更好的TNBC治疗结果。

“鉴于LINP1在NHEJ途径中的重要作用，我们的研究表明，这类新的癌症驱动基因--LncRNAs - 可能成为癌症的独特治疗靶点和新型生物标志物，”张说。“总的来说，我们的研究提供了对DNA损伤修复途径，长非编码RNA和三阴性乳腺癌的新见解。”

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