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冷冻电子显微镜的进步使原子级生命更清晰

加州大学旧金山分校的研究人员最近捕获了一种蛋白质的精美图像,这种蛋白质结合了一种新型治疗药物,具有足够的分辨率,可以模拟蛋白质和药物的各个原子如何排列。

冷冻电子显微镜的进步使原子级生命更清晰

直到最近,这样的壮举才被认为是不可能的,但在过去五年中,这种突破在这里变得几乎普遍,这是由加州大学旧金山分校研究人员领导的决议革命的一部分。

由于他们最近在低温电子显微镜(cryo-EM)方面取得的进展 - 这项技术的发明者获得了2017年诺贝尔化学奖 - 这些研究人员在寻求更广泛的精确和强大疗法方面取得了快速进展。人类疾病。

蛋白质是微小的分子机器,为我们的细胞所做的一切提供动力 - 它们也是药物的主要目标。了解新蛋白质的工作原理可以为癌症或新型止痛药带来挽救生命的治疗方法,减少成瘾的危险。

但要真正了解蛋白质的功能,研究人员必须能够在原子尺度上对其进行可视化。以前,这需要精心生长的蛋白质晶体 - 这个过程可能需要数年时间才能正确 - 然后通过晶体拍摄X射线来计算蛋白质的原子组成。不幸的是,许多最有趣的蛋白质和复合物不能结晶。

Cryo-EM自20世纪70年代开始出现,但自2013年以来,由UCSF的David Agard博士和Yifan Cheng博士开创的技术进步大大提高了cryo-EM解决最小和最复杂蛋白质的能力。令人惊叹的细节,几乎在一夜之间将电子显微镜从老式的实验室后期主力转变为最新的科学超级明星。

Agard和Cheng在开发能够检测单个电子的相机硬件和软件方面的努力激发了这种低温EM的复兴 - 这一目标长期以来一直被认为是不切实际的,但是这两个人通过将加州大学旧金山分校的科学家和工程师聚集在一起来完成,劳伦斯伯克利国家实验室和加州普莱森顿的Gatan公司生产EM相机。

“不久前整个领域都认为计算单个电子是不可行的,”程回忆道。“但在加州大学旧金山分校,文化培养了我们做其他人认为不可能的事情。”

尽管许多同行持怀疑态度,但Agard和Cheng--他们都是加州大学旧金山分校和霍华德休斯医学研究所的生物化学和生物物理学教授 - 认识到捕获单个电子对于电子显微镜解析关键生物蛋白的能力至关重要。细节让科学家了解它们的功能。

“这不只是让蛋白质看得更清楚,”Agard解释说。“有一个确切的点,你可以看到相当无用的斑点,直接解释分子的结构。电子计数相机确实提供了我们理解蛋白质的基础化学能力的巨大飞跃 - 它的功能如何以及如何运作设计与之相关的药物。“

自2013年他们的第一部大片论文证明新的相机和软件能够以近原子分辨率分辨蛋白质后,该技术已被该领域广泛采用。它也使Cheng和Agard自己的研究取得了巨大进步,从了解蛋白质的关键到痛苦的感觉,这可能是新一代药物的目标,发现蛋白质如何保持其正确的形状,这对于癌症和阿尔茨海默病等以畸形蛋白为特征的疾病。

加州大学旧金山分校的另一位领先的低温EM研究员,Adam Frost,医学博士,博士,2014年作为助理教授加入该大学以利用这项新技术的力量,一直致力于使用cryo-EM来确定新的药物种类在原子水平上与其靶蛋白结合。

“Cryo-EM现在允许我们以几年前从未有过的细节水平研究蛋白质,”弗罗斯特说。

Frost和Cheng也一直在使用cryo-EM来了解细胞表面的信号蛋白 - 从止痛药到癌症疗法的药物的关键目标 - 是如何受到它们漂浮的细胞膜以及蛋白质如何弯曲和塑形的影响。膜。值得注意的是,能够检测其天然膜中蛋白质结构的能力 - 这也被该领域认为是不可能的 - 是2016年由Cheng首次实现的。

最近使用cryo-EM的工作非常成功,加州大学旧金山分校的许多研究人员已经开始要求共享范围内有限的显微镜时间。幸运的是,今年早些时候收购了全新的全自动低温电子显微镜,其中包括由霍华德休斯医学研究所资助的价值500万美元的最先进的Titan Krios系统,由一位匿名捐赠者资助的价值600万美元的Titan Krios UCSF神经退行性疾病研究所 - 加州大学旧金山分校威尔神经科学研究所的一部分 - 以及由美国国立卫生研究院和加州大学旧金山分校资助的300万美元Arctica系统,越来越多的大学和湾区研究人员将能够进行他们的研究更上一层楼。

Agard认为低温EM革命与校园中其他新兴工作密切协同,以完全规划疾病的生物学,例如加州大学旧金山分校定量生物科学研究所所长Nevan Krogan博士的工作,他正在绘制共同的网络。从癌症到艾滋病毒到精神分裂症等疾病的基因和蛋白质;以及Brian Shoichet博士的工作,他在加州大学旧金山分校药学院的实验室使用蛋白质结构来计算设计适合锁定和关键目标蛋白质的定制药物。

“加州大学旧金山分校正在开发一条非常完整的管道,新技术和方法相互促进,以提高我们对各级疾病生物学的认识,”Agard说。“这开始对整个校园产生巨大影响,但现在我们需要扩大规模以降低障碍,加快从图像到治疗的过渡。”

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