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新抗生素的可能途径

2019-06-23 14:45:08 • 来源：

来自伯尔尼大学和苏黎世联邦理工学院的两个瑞士研究小组开发了一种新方法，可以阐明一种大多数未知的细菌蛋白质生产过程。他们的结果可用于设计新的抗生素。

新抗生素的可能途径

核糖体是细胞的工厂，因此负责蛋白质的制造。它们类似于由核糖体RNA分子和各种核糖体蛋白质组成的复杂且高度动态的机器。只要这些工厂顺利运行，氨基酸就会不断地放在复合物中心的深处，形成新的蛋白质，然后通过一个特殊的狭窄核糖体出口隧道释放出来。但有时事情会陷入生产线。蛋白质受阻以离开出口隧道并且整个机器停止运转。

广泛的停滞对细胞来说是致命的，这就是抗生素有效靶向的原因。实际上，核糖体对细胞的功能至关重要，任何严重的机械阻塞都会对整个生物体造成严重后果。这就是为什么超过一半的天然存在的抗生素以某种方式靶向核糖体。因此，了解这些抗生素在何处以及如何阻碍蛋白质工厂的机制是一种有前途的新抗生素途径，随着已知抗生素逐渐丧失其效力，该研究领域变得越来越重要。“我们需要有针对性地使用新的抗生素来抗击抗生素，”伯尔尼大学化学与生物化学系的Norbert Polacek和国家研究能力研究中心“RNA&Disease”的组长说。他与苏黎世联邦理工学院化学与应用生物科学系Jonathan Hall一起，现在发现了一种可能的方法。新的抗生素。该研究的结果发表在Nucleic Acids Research上。

“制动应用”描述

核糖体停滞是这种研究的有希望的起点，因为核糖体出口隧道对多肽合成和蛋白质折叠的功能作用仅在分子术语中开始被理解。似乎隧道充当翻译过程的制动踏板，从相应的信使RNA序列构建蛋白质。有时阻碍只是减缓翻译，有时新生蛋白质与隧道壁的特定相互作用导致完全翻译停滞，即所谓的核糖体停滞。但这次逮捕究竟是怎么发生的呢?那些下线的工作站如何知道工作需要休息?

为了解决这个问题，研究小组研究了红霉素和其他大环内酯类抗生素引起的停滞过程(它抑制细菌的蛋白质合成)。他们想出了一种巧妙的方法来改变隧道的微小部分，看看它如何影响停滞通过替换单个核碱基官能团甚至核糖体RNA的单个原子，他们能够证明隧道中特定官能团对药物的重要性 - 依赖的核糖体停滞。他们确定了核糖体机制的确切部分，负责检测并将来自​​出口隧道的停滞信号传回核糖体的肽基转移酶中心，其中氨基酸连接在一起以构建蛋白质。这些核碱基对蛋白质的整体机制没有显着贡献生物合成，但它们在出口隧道内共同翻译监测新生肽链的精细作用可以解释它们的进化保守性。

为复杂问题加入力量

该研究不仅对药物含义感兴趣，而且因为它突出了复杂分子生物学问题的跨学科方法的潜力。“伯尔尼或苏黎世的任何一个团体都无法完成这项工作，”Norbert Polacek强调说。两个小组都必须贡献他们的专业知识，来自苏黎世联邦理工学院的霍尔小组，RNA化学合成的能力，以及伯尔尼大学的Polacek小组的核糖体生物化学技能。在这一点上，该研究是NCCR“RNA与疾病 - RNA生物学在疾病机制中的作用”的研究哲学的一个完美例子，它弥合了学科之间的差距，加深了我们对RNA与疾病之间各种联系的理解。

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