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CRISPR基因编辑显示治疗致命肌肉疾病的前景

2019-09-24 10:28:12 • 来源：

Duchenne肌肉营养不良是一种危及生命的肌肉萎缩疾病。主要发生在男性中，是最常见的肌肉营养不良类型，在3,500名男孩中发生了约1起，导致他们的肌肉在早期的童年时期开始崩溃。通常在青少年是青少年的时候把病人限制在轮椅上，通常会导致心脏病或呼吸衰竭的早期死亡。没有治愈，但在狗身上测试的遗传修复可能会带来新的希望。

CRISPR基因编辑显示治疗致命肌肉疾病的前景

这种疾病是由基因突变引起的，这些基因突变使患者“肌肉细胞不能产生足够的肌营养不良蛋白(dystrophin)，一种帮助肌肉吸收冲击并保护它们不受时间退化的蛋白。在最近的一项研究中，科学家使用了一种基因编辑技术，称为crispar/cas9，以在患有Dutchyne的4只狗中增加肌肉蛋白水平。提前可以加速临床试验，以便在人体内进行类似的治疗。

该研究小组由德克萨斯大学西南医学中心领导，与培育出杜氏犬的小比格犬合作。科学家们对狗的肌肉细胞进行了编辑，以消除提高蛋白质产量的一个关键障碍-这是一段短而有问题的蛋白质编码DNA片段，发生在犬类和人类身上。在大约两个月内，狗产生了更多的肌营养不良蛋白;骨骼肌中的水平达到正常水平的90%，这取决于肌肉的类型和使用的剂量。(有些狗的产仔量明显减少。)在心肌这一治疗的关键目标中，水平上升到了92%的正常水平。8月发表在“科学”杂志(Science)上的UT西南研究人员报告称，他们没有发现基因组其他区域的任何意外变化-这是基因编辑技术共同关注的问题-而且没有证据表明这种技术会让狗生病。

美国西南部的分子生物学家埃里克奥尔森(EricOlson)和他的同事们设计了病毒来充当运送卡车，剥离了一些病毒“自己的DNA”，为基因编辑机器腾出空间。然后用类似分子“剪刀”的Cas9酶来装载许多病毒;这被用于切除阻碍肌细胞中dystrophin生产的DNA序列。其他病毒携带了一个引导分子来帮助Cas9鉴定它应该在哪里进行所需的切割。

奥尔森的研究小组此前已经证明，CRISPR可以用于治疗啮齿动物和实验室中的人类细胞中的Duchenne。这项新工作标志着一种大型哺乳动物的首次成功。在这项研究中，研究小组只关注于测量蛋白质水平的恢复.它还没有探讨这种干预如何改变了狗的行为或日常生活。

准确地说，在人类Duchenne患者中，一次注射CritSPR基因编辑机器的时间可能会持续多久。奥尔森和他的同事希望这种干预可能是持久的，有单一的剂量，但他们需要更多的结果来获得更清晰的想法。西北大学遗传学家伊丽莎白·麦克纳利(ElizabethMcNally)表示，如果患者需要一段时间内的更多治疗，他们可能无法使用同样的病毒载体。“身体可能产生中和抗体,因此存在许多关于病毒递送片段的问题,”说，他也是奥森公司(Olson)公司的科技咨询委员会，试图将这一Duchenne技术商业化，但并不参与这项研究。

目前为美国市场批准的唯一DUCHENNE治疗-由SARepaTherapeutics(需要连续递送)制备的可注射药物增加了营养不良蛋白水平低于1%。该方法尚未显示临床获益，与Olson的不同之处在于其对RNA(DNA最终转录的分子)起作用，但使异常DNA序列保持不变。

哈佛大学(HarvardUniversity)干细胞生物学和再生医学(HarvardUniversity)的干细胞生物学和再生医学教授Dutchyne研究员AmyWers说，这两种方法可能串联使用，以帮助促进营养不良症。她说，“我认为在老鼠身上看到这个新的工作真的很令人兴奋，现在被翻译成了一个大型的动物模型，”加入了那个“作者非常适当地注意到，这是对少数动物和短随访时间的初步研究。”

Sarepta批准的技术和Olson的实验技术都针对Duchenne人群的一个子集：患有特定dystrophin基因突变的患者，大约13%的患者患有这种疾病。在美国，至少有1，000起这类案件。奥尔森说：“我们需要对狗进行长期的安全性和有效性研究。”“再过几年，我们就会准备好在人类身上测试，如果它还能坚持下去的话。”

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