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研究人员在人体细胞中发现新的信号系统

2019-11-02 09:11:20 • 来源：

所有批准的药物中有三分之一针对同一受体家族：G蛋白偶联受体(GPCR)。现在，哥本哈根大学的研究人员与两个美国实验室一起，将激活GPCR的已知肽网络扩展了19%。

人细胞在表面具有许多分子和治疗药物可以结合的各种各样的受体，以激活细胞内的信号来调节生理功能。GPCR是人类细胞上最大且非常重要的受体家族。

研究人员在人体细胞中发现新的信号系统

所有批准的药物中有三分之一以一种或另一种方式靶向GPCR。但是，对于大约三分之一的GPCR，科学界并不知道哪些分子(或称为配体)与受体结合并激活信号。

现在，哥本哈根大学的研究人员与北卡罗莱纳大学教堂山分校和托马斯·杰斐逊大学的合作者一起发现了新的信号系统：五个由17种肽配体激活的GPCR。因此，这项新研究发表在Cell上，因此将已知的肽-GPCR网络从348个相互作用扩展到415个相互作用，或总数增加了19%。

“研究人员可以全职研究一个GPCR信号系统，因为它们的治疗潜力巨大，如针对它们的大量医疗药物所示。在这项研究中，我们确定了五个新的此类系统。换句话说，这并没有。这项研究每天都会发生，这可能会对药物开发产生重大影响。”研究的主要作者，UCPH药物设计与药理学系教授David E. Gloriam说道。

跨学科的努力

研究人员希望找到能起信号分子作用的肽，因为它们代表了与GPCR结合的所有已知配体的71%，并且在临床试验中受到越来越多的测试。简而言之，肽是寻找新信号分子的良好起点。

从细胞中的所有蛋白质(所谓的蛋白质组)中鉴定出潜在的肽配体，该蛋白质组由大约20,000种蛋白质组成。研究人员专注于从细胞分泌的那些，因为需要分泌起信号分子作用的肽。然后，他们将所有具有以前已知功能的功能过滤掉。

然后，他们使用机器学习来预测哪些潜在的肽可能是GPCR的配体。该计算考虑了来自300多个物种的基因组，并试图回答该肽在何种程度上“进化上保守”或具有与该物种中的肽相同的特征。

“通过将计算药物设计与药理学，机器学习和基因组学相结合，我们使用了一种真正的协作方法来识别人类生物学的这些新方面。如果没有跨学科的研究，我们将无法识别出这么多对方法的本质。” Gloriam说。

高翻译潜力

研究人员选择了218种潜在的配体，并通过三种前沿技术针对21种受体进行筛选，以捕获不同的受体反应：细胞内部的物理质量分布，细胞内受体的内在化以及募集称为β-arrestin的蛋白质。研究人员使用了三种技术，因为仅使用一种可能会错过一些使用其他途径的信号。没有与汉斯·布劳纳-奥斯本教授的合作，这项工作是不可能的。

这个全面的实验过程花费了三年的实验室工作，最后，研究人员确定了五个GPCR与27个肽配体配对。鉴定出的肽配体的起源基因先前与许多疾病有关，包括遗传，神经系统和赘生性疾病。

这向研究人员表明，已鉴定的信号系统具有很高的翻译潜力，可作为治疗靶标。他们现在将继续进行研究，以研究五个信号系统中每个信号系统如何工作并可能影响人体生理。

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