对酸敏感的分子变化有助于大流行性流感的出现

圣裘德儿童研究医院的科学家确定了血凝素蛋白的分子特性，该分子特性促成了2009年H1N1大流行性流感病毒的出现。这些发现可能有助于官员识别和控制对人类构成最大风险的流感病毒。该研究今天发表在《美国国家科学院院刊》(PNAS)的在线科学期刊的早期版本中。

血凝素被携带在流感病毒的表面。病毒需要这种蛋白质才能结合并感染宿主细胞。

研究人员表明，随着H1N1病毒从猪到人的转移，血凝素在酸性环境中变得更加稳定。这种适应性增强了蛋白质在人呼吸道酸性条件下的稳定性，并降低了血凝素被激活的pH。激活会触发蛋白质分子形状的不可逆变化，从而融合病毒和靶细胞。

研究人员在实验室中证明，血凝素适应对雪貂(人类疾病的动物模型)中的机载病毒传播至关重要。突变血凝素可降低蛋白质在酸中的稳定性，并增加活化的pH值，从而阻止病毒通过空气传播的颗粒传播。

负责这项研究的圣裘德传染病学系副成员查尔斯·罗素(Charles Russell)博士说：“我们已经确定血凝素酸的稳定性是大流行病毒的基本特征。” “这些发现将通过帮助官员认识并确定流行的动物病毒的优先级，以进行监测，疫苗生产和其他措施，从而有助于大流行的防范。”

不同的流感病毒的活化pH值不同。与人流感病毒的pH 5.0-5.5相比，禽和猪病毒的pH为5.5-6.0。罗素(Russell)等人先前的研究表明，改变血凝素可降低蛋白质在酸中的稳定性，并降低其活化pH，从而导致禽流感病毒在小鼠和雪貂中传播。现在，研究人员已经将这种变化与人类大流行病毒联系在一起。

在这项研究中，研究人员追踪了2009年流感大流行之前和期间H1N1猪流感病毒激活的pH值。大流行之前，H1N1猪病毒在pH 5.5-6.0下被激活。大流行初期感染人类的H1N1病毒在pH 5.5时被激活。在以后的情况下，H1N1大流行病毒的激活pH值降至5.2-5.4。

罗素说：“血凝素蛋白在人的流感大流行中起着核心作用，但直到现在，大流行病毒所需的分子特性仍未明确。” “我们的研究结果表明，对大流行性甲型流感病毒的一种需求是一种酸稳定的蛋白，其激活pH值应为5.5或更低，足以在2009年H1N1大流行开始时通过人与人之间的空气传播。”

当科学家对2009 H1N1 大流行病毒进行突变以使其更像猪流感病毒，并赋予其更高的激活pH的血凝素时，该病毒引起的疾病更少，在小鼠和雪貂中的传播速度更慢。

该病毒通过在实验室中快速改变血凝素至较低的激活pH值5.3对功能丧失突变作出反应。自发的变化恢复了该病毒在雪貂中的空气传播性。对从全球21,000多例人类病例中收集的大流行 H1N1样本进行的分析发现，有少量具有相同H1突变。

罗素说：“血凝素的形状改变会引起膜融合，并使病毒遗传物质进入靶细胞，这是由于pH下降引起的。” “该病毒可以在人和其他哺乳动物的弱酸性上呼吸道中暴露于低pH值。如果血凝素太容易触发，就像过早触发了老鼠陷阱，该病毒在到达靶细胞之前就被灭活了。 ”

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