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恢复蛋白质稳态可改善唐氏综合症模型中的记忆障碍

唐氏综合症是智力障碍的最常见遗传原因,目前尚无有效的治疗方法。记忆缺陷是这种情况的标志,今天发表在《科学》杂志上的一项研究报告称,保守应激途径中的缺陷被称为“综合应激反应”(ISR),可以解释唐氏综合症小鼠模型的认知缺陷。

恢复蛋白质稳态可改善唐氏综合症模型中的记忆障碍

作者发现,ISR在小鼠模型的大脑中被激活,该模型概括了人类综合症的认知缺陷,并且还在患者的死后人类大脑样本中被激活。更重要的是,通过遗传或药理学方法抑制ISR,可以逆转小鼠的记忆缺陷。这些发现支持进行未来的研究,以探索调节ISR可能有助于治疗唐氏综合症和该网络中断而导致的其他疾病的可能性。

“目前的研究中,我们研究了蛋白质稳态网络在唐氏综合症中的作用,”贝勒医学院的神经科学教授和库伦基金会特聘主席莫罗·科斯塔-马蒂奥利博士说。“蛋白质稳态网络的下降与衰老到神经退行性疾病等多种神经系统疾病密切相关,但人们对它在唐氏综合症中的作用知之甚少。”

研究人员首先发现,唐氏综合症小鼠的大脑和从患有该综合症的人体内分离出来的人类细胞中的蛋白质合成速率降低了。他们还发现,ISR(一个通过调节蛋白质合成来调节蛋白质稳态的进化网络)的激活可以解释与唐氏综合症相关的蛋白质合成缺陷。

受这些令人鼓舞的发现的激励,Costa-Mattioli和他的同事研究了ISR的激活是否介导了唐氏综合症小鼠的长期记忆缺陷。为了回答这个问题,他们使用了四种独立的遗传和药理学方法来纠正唐氏综合症小鼠模型中的ISR。

“唐氏综合症小鼠表现出长期记忆的问题,”第一作者,神经科学助理教授,哥斯达黎加-马蒂奥利小组的高级研究员朱平军博士说。“在一组实验中,我们对唐氏综合症和对照小鼠进行了一项新的任务训练。唐氏综合症小鼠的学习能力不及对照小鼠。但是,当我们通过遗传或药理学抑制ISR时,这些动物几乎可以学习以及对照小鼠。”

研究人员还测量了唐氏综合症小鼠中突触连接的强度,发现这种连接不如对照组小鼠牢固。但是抑制唐氏综合症小鼠的ISR能够逆转突触功能的缺陷。

在细胞水平上,突触可塑性(形成神经连接的能力)被认为是可以解释记忆形成方式的主要机制,因此这些发现支持了研究人员的假设,即ISR网络的激活介导了相关的记忆缺陷唐氏综合症。

“在过去的十年中,我们和其他人已经证明,ISR是正常的长期记忆形成的分子开关。在这项研究中,我们发现在唐氏综合症中该开关是关闭的。更重要的是,这些老鼠逆转了他们的记忆力不足,” Costa-Mattioli说。“这些令人鼓舞的结果表明,调整ISR可能会成为缓解广泛的认知障碍并破坏蛋白质稳态的有前途的途径。”

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