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表观遗传抑制抑制基因组不稳定性

Susan Gasser和她在FMI的小组已经找到了真核生物保护其基因组免于重复DNA引起的重排和缺失的途径。像蠕虫这样的简单动物的人类基因组充满了重复序列,其中许多是遥远过去的病毒感染的遗留物。这种重复的DNA通常保持沉默。Gasser实验室显示这些重复序列转录成RNA,以在RNA和DNA之间产生毒性杂种。这些异常的“R环”可导致缺失和插入,危及基因组的完整性。让它们保持沉默是对组蛋白H3进行普遍保守的表观遗传修饰的任务:赖氨酸的甲基化9.虽然这种修饰在发育过程中也使基因沉默,被证明对秀丽隐杆线虫的组织分化是不必要的; 相反,它有助于保护基因组免受重复驱动的突变。

表观遗传抑制抑制基因组不稳定性

组蛋白上的甲基,包装DNA的蛋白质,作为细胞机器的信息,关于DNA序列是否应该被转录。在H3赖氨酸9处甲基化的组蛋白更紧密地包装并且因此包裹它们的DNA因此不易被转录机器接近。组蛋白甲基化在不应该表达时保持基因沉默,并且毫不奇怪,添加这些甲基的蛋白质,组蛋白甲基转移酶(HMT),已经涉及细胞分化以及多种癌症。某些HMT抑制剂已经在临床前试验中。

FMI主任苏珊·加塞尔(Susan Gasser)曾询问,如果从蛔虫C. elegans等复杂生物的基因组中消除这种丰富的组蛋白修饰,会发生什么。在他们的研究中,他们发现在赖氨酸9(H3K9me HMTs)上甲基化组蛋白H3的HMT对于发育是不必要的,但它们在基因组稳定性中起重要作用。

哺乳动物细胞具有至少8个具有部分冗余功能的H3K9 HMT,使得难以研究它们在生物体中的作用。秀丽隐杆线虫的情况不那么复杂:只有两种H3K9 HMT,这些修饰组蛋白与重复DNA和组织特异性基因结合。在Nature Genetics发表的一项研究中,FMI科学家表明H3K9me在重复元素中的存在至关重要。“在没有H3K9甲基化的情况下,这些区域转录成RNA,这种不适当的转录与底层DNA的插入,缺失和拷贝数变异有关。这些特定HMT的缺失导致基因组突变率非常高, “评论人Peter Zeller,第一作者和Gasser实验室的博士生。

当复制机器停止进展时,经常会发生不需要的DNA损伤。这种情况的常见原因是DNA复制聚合酶与转录的碰撞。在这种情况下,DNA和RNA配对称为R环的非常稳定的结构,导致复制叉崩溃。在缺乏H3K9甲基化的蠕虫中,发现这些R-环富含不适当转录的重复元件。“我们假设R环导致我们在H3K9me缺陷的蠕虫中观察到的突变”,该组的共同第一作者和博士后研究员Jan Padeken解释道。

对于旨在抑制H3K9甲基转移酶的癌症疗法,这些都是令人警醒的消息。“人们不希望使用一种能够破坏健康细胞基因组的癌症治疗试剂,特别是考虑到H3K9me的丢失以惊人的速度引入插入和缺失”,Gasser解释道。进一步的研究将显示这项研究从蠕虫中得出的结论是否会直接影响人类癌症的治疗方法。

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