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细胞如何去除破坏的垃圾 磷酸精氨酸

细胞永远不会忘记取出垃圾。人们早就知道,细胞通过用遍在蛋白标记它们来标记蛋白质以进行降解,泛素是一种被描述为“死亡的分子之吻”的信号。维也纳分子病理学研究所(IMP)的Tim Clausen小组确定了革兰氏阳性细菌的类似系统,其中降解标签的作用通过一种鲜为人知的翻译后修饰来实现:精氨酸磷酸化。该研究由Nature杂志在线发表,为设计抗菌疗法开辟了新的途径。

细胞如何去除破坏的垃圾  磷酸精氨酸

就像在U2歌曲名称“静止不动”中一样,细胞的明显稳定状态掩盖了不断产生和去除蛋白质。尽管对蛋白质降解的研究落后于对蛋白质合成的研究,但现在人们非常欣赏,当涉及蛋白质时,死亡与出生同样重要 - 并且受到严格监管。每一个都在适当的时候被移除,并且特别注意消除那些被损坏或执行在特定环境中不再需要的功能的那些。

降解过程包括将蛋白质底物切成小片段,在分隔的蛋白酶中进行 - 专门的分子机器通常比作碎纸机。如果 - 如在基于真核生物的泛素系统中 - 对蛋白酶的获取取决于必须由底物携带的特定标签,那么重要决定何时和何时应该被消除归结为标签的及时和选择性附着。这种机制很优雅,但是对细菌进行研究的科学家一直困惑地发现它只被它们感兴趣的生物的一个特定分支所使用。目前的研究改变了这一局面。

几年前,Tim Clausen的实验室在研究某些细菌如何应对不利条件时偶然发现精氨酸磷酸化。参与这一过程的蛋白质McsB被证明具有磷酸化精氨酸残基上其他蛋白质的独特能力。自20世纪50年代获得诺贝尔奖获奖作品Edwin G. Krebs和Edmond H. Fischer以来,通过可逆添加磷酰基的蛋白质调节一直是生物化学的主要支柱,现在它首次被观察到涉及精氨酸。后续研究揭示了模型生物枯草芽孢杆菌中的数百种经修饰的蛋白质。虽然观察到修改是根据环境条件进行调节的,但功能仍然难以捉摸。

“我们认为磷酸精氨酸可能是'细菌泛素'的原因有几个,”Tim Clausen说,蛋白质降解长期以来一直是人们关注的焦点。已知McsB与细菌枯草芽孢杆菌ClpCP的主要蛋白酶进行转录共调节,并且曾被提出作为其带有特定底物的“衔接子”。蒂姆推测它实际上可能更像是一个“贴标机”,用“死亡之吻”标记许多不同的蛋白质。在一系列复杂的实验中,他的小组证明了这个假设是正确的。

“当磷酸精氨酸与ClpCP显示出强烈的结合亲和力时,我知道我们处于正确的轨道上,”Clausen实验室的博士后和自然论文的第一作者DéboraBrochTrentini说。她补充说,正是这种相互作用解释了特异性:用磷酸精氨酸标记的蛋白质被ClpCP蛋白酶直接捕获并切碎成碎片。

由于发现的系统在革兰氏阳性细菌(包括臭名昭着的人类病原体金黄色葡萄球菌的大类)中得到广泛保护- 该研究解释了之前的报告,将McsB和ClpC鉴定为毒力因子。为了感染,细菌必须克服宿主内遇到的压力,这又依赖于应激损伤蛋白质的有效降解。因此,蒂姆实验室的发现揭示了如何对抗细菌介导的疾病的新观点。

“我们确定了这种机制。下一步是阻止它,”Tim Clausen总结道。

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