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RNA如何让我们保持年轻

仅在美国就有超过7500万婴儿潮一代,与年龄有关的疾病是医疗保健系统的一个主要问题。衰老与癌症之间的联系已经成为医学的一个支柱:我们知道,随着年龄的增长,我们的细胞往往会积累DNA中的破坏性变化,最终变得不适合履行其正常功能。

RNA如何让我们保持年轻

我的实验室发现,检查细胞的RNA可能有可能识别我们的细胞从衰老中获得的变化。操纵RNA而不是DNA的好处是细胞的蓝图不会改变,这可能导致细胞不可预测的永久性变化。这种对RNA的关注代表了科学家试图预防细胞损伤的潜在重大转变。

如此多的分歧,如此少的控制

造成DNA破坏性变化的原因很多。细胞分裂时会出现一些错误。然后它从父细胞中继承了不正确的DNA代码。这可能导致异常的,故障的细胞,导致癌症或其他危及生命的疾病。

其他命中是由外在因素引发的,例如暴露于紫外线或刺激性物质。

虽然我们可以限制暴露于某些因素 - 例如,通过涂防晒霜并避免主动或被动吸烟 - 限制其他命中是我们无法控制的。

几十年来,研究人员一直在调查世界上最古老的生活人群,以了解为什么这些人似乎年龄较慢。

癌症是美国第二大死亡原因,尽管只有4%的百岁老人死亡,比中年人少10倍,即使他们似乎积累了与其他人一样多的突变。

百岁老人的秘密部分依赖于特定的基因,使老年人不易受致命疾病的影响。不幸的是,对于我们大多数人来说,这种长寿只传给直系亲属。

命运不是(总是)一成不变的

如果我们没有继承更长寿的DNA鸡尾酒怎么办?我们可以预防与年龄有关的疾病,甚至可以使细胞恢复活力吗?

作为研究癌细胞内在运作的人,我发现细胞的命运是否可以灵活变得非常引人注目。如果一个细胞老化了,我们是否可以让它看起来像一个年轻人,无论它可能积累的“命中”?

在生物学中,细胞衰老的概念在许多方面与细胞重编程相反,或者是将成体细胞转变为“年轻”状态的过程。诺贝尔奖获得者山中伸弥的工作在该领域开创性。

早在2006年,他们就展示了如何将成体细胞恢复到未成熟的干细胞或所谓的多能干细胞。研究人员通过插入四种所谓的干细胞转录因子来劫持细胞的命运。对于通常在成体细胞中关闭的基因,这些因素将起到“开启”开关的作用。

从那时起,这些被称为诱导多能干细胞(iPSCs)的复位未成熟细胞来自多种组织,包括皮肤,肝脏和胰腺。

这些iPSC在再生医学方面具有巨大潜力,但它们具有缺陷核心。到目前为止,它们的应用受到限制,因为重编程过程可能会导致DNA修饰。

虽然从那时起引入了许多编辑DNA序列的更安全和高效的技术,例如CRISPR / Cas9系统,但是一个挑衅性的问题开始抨击科学家的头脑:我们能不改变细胞的命运而不改变其蓝图?

信使拼接

结果,科学家开始考虑RNA。如果DNA是乐谱,那么RNA就是管弦乐的安排。

在细胞水平上,信使RNA分子是将DNA序列中的基因连接到最终执行者或进行细胞功能的蛋白质的链接。这些信使RNA分子通过称为RNA剪接的过程组装。

像裁缝一样,剪接蛋白将扫描未成熟的信使RNA。这是包含部分的RNA - 内含子 - 在剪接后将被遗漏。未成熟的RNA正在“进行中”,就像一幅仍然需要精细触摸的草图。

当他们扫描未成熟的信使RNA时,剪接蛋白将寻找“剪切/粘贴”信号。因此,只有携带蛋白质组装相关信息的部分,即外显子,将被保留,而“剩余物”或内含子将被拼接出来。

这个过程需要像细胞中运行良好的机器一样工作。错误组装的信使RNA可能导致蛋白质没有功能或最差的异常功能。

这种复杂的机制也有助于选择性剪接,从而产生一系列来自完全相同DNA序列的不同信使RNA。这种变化类似于一些家庭团聚:你所有的表兄弟都拥有相同的鼻子,但其中一个是诗人,另一个是股票经纪人。

选择性剪接发生在大多数人类基因和所有细胞中,正常或肿瘤。随着老化,拼接机械变得不太准确,并且替代拼接产品变得更加普遍。

最近,我们的研究小组将这种机制置于显微镜下,与年龄相关的疾病,急性髓性白血病,血癌相关。

在这种疾病中,罪魁祸首是造血干细胞。这些是未成熟的细胞,可以发展成所有类型的血细胞,包括白细胞,红细胞和血小板。在急性髓性白血病中,这些细胞处于未成熟状态并且缺乏发展所有其他细胞类型的能力。

在我们的研究中,最近发表在细胞干细胞,我们介绍了如何在没有DNA的突变,RNA的剪接过程是在肿瘤细胞中被严重干扰。令我们惊讶的是,我们看到肿瘤细胞与正常对应物(老化的造血干细胞)相比具有非常不同的剪接模式。

我们研究的这些观察结果表明,在RNA水平上,衰老细胞和肿瘤细胞是完全不同的。实际上,细胞可能是老的,但不是癌症或可能是癌细胞。

无论一个人的DNA,特定的可变剪接RNA变体可以帮助我们区分“正常”老年细胞与癌前和癌变细胞。这将导致潜在的新治疗策略,以及检测衰老的早期迹象和选择性地靶向衰老细胞的能力,这些细胞不可逆转地停止分裂。

清除老化细胞的药丸?

这项研究处于早期阶段,但理想的目标是设计一种能够清除老化细胞的药丸。

今年早些时候,阿肯色大学的一组研究人员描述了一种能够清除小鼠衰老细胞的新化合物(ABT263)。这项发表在“ 自然医学”杂志上的研究主要针对造血衰老细胞,这种细胞在衰老过程中会自然积累。由于衰老,细胞功能降低,不能支持白细胞和红细胞的正常生产。

抗衰老药物针对一组称为BCL-2的因子,参与细胞存活或死亡,这取决于可变剪接产物。老年细胞优先表达较长的信使RNA变体,恰当地命名为BCL-xL。

靶向BCL-xL的化合物能够减少衰老细胞的数量,从而使小鼠造血系统整体恢复活力。在衰老的肌肉细胞中观察到类似的结果,因此打开了有趣的情景以防止衰老典型的骨骼肌衰退。

这些发现并不孤立。实际上,一些研究小组表明,在这种情况下,不同类型的老年细胞脂肪和静脉细胞如何依赖于BCL-2家族的特定剪接变体。

下一步是什么?

BCL-2 RNA剪接变体在衰老过程中的不同表达是RNA的灵活性的象征。虽然抗衰老药物如ABT263仍然靶向来自可变剪接的较长信使RNA的蛋白质,但直接操纵RNA而不是DNA的能力正变得越来越有吸引力用于研究和医学目的。

有益的是,区分正常老化细胞和恶性细胞的独特RNA剪接变体提供了不需要改变细胞蓝图的目标。一些基于RNA的疗法目前正在针对包括癌症和感染在内的一系列疾病进行临床研究,甚至对尖端DNA编辑CRISPR / Cas9系统的改编也正在研究靶向哺乳动物细胞中的RNA。

预防与年龄有关的疾病不再是科幻小说。小鼠中衰老细胞的清除与组织年轻化有关,例如改善心脏功能,更好的运动和血细胞制造能力,甚至在某些情况下更长的寿命。

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