当化学标签使细胞命运和基因表达产生差异时

西班牙巴塞罗那基因组调控中心的科学家发现了特殊化学“标签”在控制早期哺乳动物发育中涉及的重要基因中的作用，并于9月17日在Nature Genetics杂志上发表了他们的研究结果。研究人员研究了表观遗传学，基因组结构，可及性和基因表达的变化，并揭示了细胞如何做出快速的细胞命运决定。该研究使人们对癌症的发展和进展有了新的认识。

由ICREA基因组调控中心的研究教授Luciano Di Croce和Marc A. Marti-Renom领导，该研究的重点是一组基因，其中包括所谓的二价启动子 - 双向遗传'控制开关'在早期发育中开启并迅速驱动高水平的基因活动，或完全关闭和关闭基因。这些基因在早期发育过程中发挥着重要作用，细胞必须快速决定采用哪种命运，因此平衡开关可以快速转换为正确的基因活动模式。

这种双向基因转换机制是一种微调控制系统，允许细胞在早期胚胎发育过程中快速激活或抑制基因，但它也可能参与癌症。以前的工作已经表明，存在于这些双向开关上存在相反类型的化学“标签”，称为组蛋白修饰- 一组与基因激活相关，另一组与基因沉默相关。活性标签由称为MLL2的分子放置到位，而沉默标记由Polycomb蛋白质施加。多梳蛋白在人类癌症发生和癌症发展和进展中也起重要作用。

为了更多地了解两种类型的组蛋白修饰在开关上的相互作用，Di Croce团队的第一作者，博士后研究员Gloria Mas研究了在实验室中生长的小鼠胚胎干细胞。这些细胞能够转变为体内的所有组织，具有二价开关的基因在将其置于正确的发育途径中起着关键作用。

研究人员使用基因工程技术从胚胎干细胞中去除MLL2，从二价基因开关中去除所有活化的组蛋白修饰，只留下沉默标签和相关的polycomb蛋白。他们发现这些修饰过的细胞不再能够长成胚状体 - 细胞团经过早期发育过程中看到的一些过程 - 并且许多重要的发育基因在它们应该存在的时候没有被激活。

“我们发现改变这些启动子组蛋白修饰的平衡对这些重要基因的活性产生了深远的影响，”Di Croce解释说。

超越基因表达：看基因组架构

在进一步观察这些启动子组蛋白修饰变化后基因组的三维组织时，研究人员发现二价基因已经重新定位到通常与无活性基因相关的区域。

“通常应该活跃的基因已被包装在含有这些细胞中通常不需要的沉默基因的区域中 - 如果你不再需要它们，它就会将物质放在地下室中，”Marti说道。 Renom，基因组监管中心(CNAG-CRG)中央国家中心的组长。

Di Croce和Marti-Renom团队还注意到在缺乏MLL2的细胞中具有双向开关的基因的其他不寻常之处。在正常的胚胎干细胞中，基因环绕，使它们的起点和终点非常接近。这意味着当基因读取机器非常活跃时，它可以快速地从末端跳回到开始。但是这种联系在没有MLL2的细胞中丢失，揭示了组蛋白修饰与细胞核内DNA和蛋白质的三维组织之间的有趣联系。

该团队的研究结果不仅揭示了最早的发展点，当细胞迅速决定如何构建胚胎时，还有一些因素可以解释当发育失败或涉及的疾病时可能出现的问题。破坏基因活动，包括癌症。此外，他们的研究结果可能对新型癌症治疗产生影响，这些治疗可能针对早期癌症发展过程中的细胞。

“我们现在更多地了解组蛋白修饰在二价启动子中的作用，以及它们对于正确激活基因的重要性，”Di Croce说。“很明显，为了保持环状构造以便快速激活，需要在主动和压制标记之间取得平衡，我们现在明白当平衡发生变化时会发生什么。”

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