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设计的蛋白质模拟物刺激抗癌免疫细胞 没有毒副作用

免疫细胞因子白细胞介素-2(IL-2)是一种有效的抗癌分子,可刺激免疫系统攻击肿瘤细胞,然而,毒副作用限制了其临床应用。这种毒性的机制在人类中尚不清楚。有趣的是,缺乏IL-2受体α亚基的动物在施用IL-2时毒性降低。已经进行了许多努力来改变IL-2与该亚基的相互作用以限制人体的毒性,然而,这导致稳定性和效力降低并且不能完全消除两者之间的相互作用。此外,研究人员试图改变IL-15,因为细胞因子引发与IL-2类似的信号传导作用,但对受体的α亚基没有亲和力。然而,

设计的蛋白质模拟物刺激抗癌免疫细胞 没有毒副作用

在最近发表在“自然”杂志上的一项研究中,华盛顿大学西雅图蛋白质设计研究所(IPD)的研究人员利用计算机设计创造了IL-2 / IL-15的从头蛋白质模拟物,该物质具有改善的治疗特性而无毒副作用。效果。研究人员使用他们的名为Rosetta的计算机程序,从头开始设计一种稳定的蛋白质,其结合位点模仿IL-2和IL-15上IL-2受体的所有亚基,除了α亚基。设计紧凑蛋白质作为支架以将结合位点保持在适当位置,并且这些设计的支架经历两轮筛选以改善亲和力和稳定性。使用酵母展示,选择顶部变体用于实验表征。将具有最高亲和力的低浓度IL-2受体结合的变体进行位点饱和诱变,并选择增加对缺乏α亚基的IL-2受体的亲和力。对组合文库进行的第二轮选择揭示了具有针对该受体的最佳组合的个体亲和力增强取代的变体。

有趣的是,设计的蛋白质名为Neo-2/15,对IL-2受体具有更高的稳定性和结合亲和力,并且在体外对天然杀伤细胞和小鼠原代T细胞的刺激作用比天然存在的IL-2更强。在小鼠中,Neo-2/15引起免疫抑制性T调节(Treg)细胞群的扩增比天然IL-2少,导致杀伤性T细胞与调节性T细胞的比例更高。用Neo-2/15治疗在结肠癌和黑素瘤小鼠模型中引起肿瘤生长的剂量依赖性延迟。此外,与小鼠IL-2相比,用Neo-2/15和抗TRP1单克隆抗体TA99的组合处理的小鼠显示出显着降低的毒性和优异的治疗效果。

该研究提供了强有力的证据,表明从头开始计算蛋白质的设计可以产生具有增强的治疗特性和较小副作用的生物优良分子,从而为发现基于蛋白质的治疗方法的新方法打开了大门。

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