关于关键流感蛋白的第一个综合结构数据

甲型流感病毒催生了流行病，全球大流行病和大规模捕杀鸟类的大规模爆发，但现在只有流感科学家才能获得关于流感病毒生存关键蛋白质的全面，高分辨率结构数据。

突出的蛋白质是RNA聚合酶，其转录并复制宿主细胞核中的病毒基因组。

牛津大学的Ervin Fodor博士及其同事在开创性研究中揭示了这种蛋白质的新亮点，该研究还揭示了抗病毒药物的新网站，这些药物可以针对RNA聚合酶中的易受攻击的目标，蛋白质Fodor称之为FluPolA。

“所有这些网站都是保存完好的地区，”福多在一封电子邮件中说，他指的是可能在多种流感病毒中起作用的新型流感药物目标。“FluPolA是一般流感中最保守的蛋白质之一。因此，它是抗病毒药物开发的良好靶标。”

FluPolA是流感感染过程的主要驱动因素。没有它，流感病毒就无法复制其遗传信息并占据宿主细胞的遗传信息。但多年来收集的更多数据来自于在蝙蝠之间流行的甲型流感病毒导致的FluPolA结构，Fodor发现，而H3N2中的FluPolA经常影响人群中的大量粪便。H5N1的FluPolA结构信息也不多，这是一种值得注意的鸟类流感威胁。

Fodor和他的牛津同事现在通过揭示H3N2和H5N1的关键蛋白质中原子的排列，对FluPolA及其多种功能投下了鲜明的亮点。通过使用X射线晶体学和低温电子显微镜，该团队对两种病毒的FluPolA结构有了新的见解。

在最近一期“ 自然 ”杂志上写道，福多将FluPolA研究中涉及的病毒定义为人类流感病毒A / 1968 / H3N2，这种病毒在51年前在香港流感大流行中环绕全球。团队获得高分辨率结构数据的另一个FluPolA是A / duck / Fujian / H5N1,2002株 - 一种特别讨厌的驯养鸟类杀手。

Nature论文透露，必须克服新的障碍，为H3N2和H5N1提供大量有关FluPolA的数据。

“要克服许多技术难题，”福多说。“甲型流感病毒聚合酶-FluPolA难以大量表达和纯化。一个问题是三个亚基需要共表达和纯化。第二个问题是FluPolA特别不稳定，它具有高度灵活的结构域，使基于结晶的方法非常困难。

“我们选择使用H3N2聚合酶作为人类流感病毒的代表; H3N2菌株目前在人群中传播，尽管我们从1968年开始研究一种旧菌株，我们的研究小组之前研究过这种菌株，”他说。

“我们选择了H5N1禽流感FluPolA，因为我们想要比较禽流感和人类甲型流感病毒聚合酶 - 我们之前也研究过这种特殊的禽流感病毒。人和禽流感FluPolA序列不同，我们想知道这些差异究竟是如何影响结构的。 Avod FluPolA在人体细胞中效果不佳，禽流感病毒需要适应哺乳动物细胞环境，这涉及FluPolA中的适应性突变，“Fodor说。

甲型流感病毒以及它们的B对应物具有由8个RNA片段组成的基因组。这些链带有流感病毒在宿主中复制所需的所有信息。RNA片段通过RNA聚合酶复制。

流感是人类呼吸道疾病，可由A或B病毒引起。B型流感仅在人类中引起感染。这两种类型都可能导致严重的呼吸系甲型流感病毒已引发重大流行病和全球性流行病。致命的1918年流感，有史以来最严重的流感，是由甲型流感病毒引起的。

美国疾病控制和预防中心的统计人员估计，由于季节性流感相关并发症，全世界每年有291,000至646,000人死亡。

H5N1，通常被称为HPAI或高致病性禽流感，主要影响鸟类。其他高致病性禽流感也会影响鸟类。H5N1的传播在家禽中是致命的，可能会产生巨大的经济后果。全球健康专家说，了解结构如何影响功能的更多信息可以导致破坏人类和鸟类感染过程的新方法。

在甲型流感病毒中潜在的抗病毒靶标的易感部位中，有一些取决于牛津研究中的关键发现：FluPolA作为单体或二聚体，小分子或分子复合物存在。

“我们确定了几个位点，包括FluPolA二聚化界面和病毒RNA的结合位点，”Fodor谈到了可能的抗病毒位点。“这些位点可能被小化合物靶向。这个想法是，如果这些化合物阻止FluPolA二聚化或RNA结合，这些将起到抗病毒药物的作用，”他说。

“我们还鉴定了一种纳米抗体，一种小抗体，可以在FluPolA的特定位点结合，阻止FluPolA二聚化。当我们在细胞中表达这种纳米抗体时，细胞产生的病毒就会减少，这表明它是抑制性的。”

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