兽医研究确定了驯服埃博拉病毒的新目标

病毒及其宿主处于一种胜人一筹的永恒游戏中。如果宿主细胞发展出阻止病毒传播的方法，病毒将寻找新的途径。等等等等。

由宾夕法尼亚大学兽医学院的病理生物学和微生物学教授罗纳德哈蒂领导的一个科学家小组已经确定了一种机制，似乎代表了宿主细胞进化为智能埃博拉和其他病毒感染的一种方式。在一篇新论文中，他和同事们发现，宿主细胞将病毒蛋白与细胞内的质膜隔离开来，从而防止病毒扩散。

Harty说，找到一种方法来扩大这种分子相互作用可能会导致一种新的抗埃博拉病毒抗病毒策略，可以缓解病原体的损害。

“我们认为我们已经发现了针对埃博拉和其他病毒的细胞防御机制，通过这种机制，细胞可以抵消病毒萌芽并扩散到其他细胞的能力，”Harty说。“我们希望进一步剖析和理解这种相互作用，以潜在地模仿用作抗病毒策略的过程，该策略可用于治疗这些危险的感染。”

作为广西大学的第一作者和博士生，Jingjing Liang在宾夕法尼亚大学哈维实验室工作了两年，与德国德克萨斯大学奥斯汀分校的Cari Sagum和Mark Beddford合作进行了实验。多伦多大学的Sidhu，新加坡国立大学的Marius Sudol和宾夕法尼亚大学的Ziying Han。

这项工作本周出现在PLOS病原体中。

Harty及其同事研究了病毒如何与宿主蛋白质相互作用，其长期目标是找到中断病毒生命周期的方法。特别是，他们研究了病毒劫持细胞蛋白的方式，以帮助调节它们通过萌芽过程从宿主细胞中排出和扩散。

科学家们知道，在感染埃博拉以及许多其他病毒时，包括马尔堡，狂犬病和艾滋病毒，病毒基质蛋白，如埃博拉VP40，通过短蛋白基序与宿主蛋白相互作用：病毒蛋白上的PY基序和WW主题宿主细胞蛋白。在此当前研究之前，所有已知的相互作用使得病毒能够从细胞中有效地发芽。

在目前的工作中，研究人员从哺乳动物细胞蛋白中筛选出新的WW基序，这些蛋白与埃博拉病毒VP40蛋白的PY基序紧密结合。并非每个PY主题都与每个WW域绑定; 交互是特定的，如锁和钥匙。

屏幕显示了Penn团队之前探索过的一些蛋白质，还有一种新的蛋白质，一种称为BAG3的蛋白质，称为伴侣蛋白，在正常的生理条件下起到促进细胞存活的作用。

在确认埃博拉VP40与哺乳动物细胞中的全长BAG3特异性地通过WW结构域相互作用后，研究人员继续测试其影响出芽的功能。他们使用的测试避免操纵实际的埃博拉病毒，这对Penn Vet实验室来说太危险了。相反，他们检查了由病毒的基质蛋白VP40产生的病毒样颗粒，并且没有传染性，但准确地模仿了感染的萌芽阶段。

当研究人员检查表达埃博拉或马尔堡VP40的细胞然后加入BAG3时，他们发现VLP出芽以剂量依赖性方式下降。当他们突变BAG3的WW域以使其无法与VP40的PY域相互作用时，萌芽水平保持不变。

用合成的RNA链敲低天然BAG3的水平恰恰相反，增加了萌芽。

“通过所有这些检测，对萌芽水平产生了一致的影响，无论是上升还是下降，”Harty说。

加强这种相互作用，可能与在其生命周期的其他阶段攻击病毒的其他疗法相结合，可以为免疫系统提供克服感染所需的开放。

使用共聚焦显微镜和荧光标记的蛋白质，科学家发现BAG3似乎将细胞质中的VP40与细胞质隔离开来，病毒颗粒需要进入细胞质，以便发芽并传播以感染其他细胞。他们的工作确定BAG3是第一个含有宿主蛋白的WW，对病毒出芽产生负面影响。

虽然该小组尚未测试VP40-BAG3与活埃博拉病毒或马尔堡病毒的相互作用 - 这些实验是有计划的 - 但他们确实发现BAG3限制了含有埃博拉PY基序的重组水泡性口炎病毒的出芽。

“我们用它来证明这种活体可以感染病毒，”哈蒂说。“总的来说，我们希望并假设它与真正的埃博拉病毒的工作原理相同。”

除了测试BAG3与埃博拉病毒和马尔堡病毒的相互作用外，Harty的实验室还计划进一步研究BAG3对VP40的作用，无论是简单隔离它还是改变或降解它。

而且，虽然Harty指出最近关于成功接种埃博拉疫苗的报道无疑是个好消息，但它们并没有减少对治疗的需求。

“疫苗肯定是重要的，”他说，“但是治疗药物是抗病毒治疗策略的另一个组成部分，对于那些已经感染的人来说尤为重要。”

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