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电子显微镜捕获冠状病毒用于进入细胞的结构快照

2019-11-04 16:37:39 • 来源：

高分辨率的冷冻电子显微镜和超级计算现在使详细分析冠状病毒的感染机制成为可能。这些病毒以攻击人类和动物的呼吸道而臭名昭著。

一个由华盛顿大学，巴斯德研究所和乌得勒支大学的科学家组成的研究小组已经获得了一种冠状病毒刺突蛋白的原子模型，该蛋白可以促进细胞的进入。该模型的分析为特定的疫苗策略提供了思路。该研究结果在《自然》杂志上发表的最新西澳大学医学主导的研究中概述。威斯康星大学生物化学助理教授戴维·维斯勒(David Veesler)主持了该项目。

电子显微镜捕获冠状病毒用于进入细胞的结构快照

Veesler解释说，这些病毒带有冠状花冠，几乎构成了全世界三分之一的轻度，感冒样症状和非典型肺炎的原因。但是致命的冠状病毒形式在2002年以SARS-CoV(严重急性呼吸系统综合症冠状病毒)和2012年的MERS-CoV(中东呼吸综合症冠状病毒)形式出现，死亡率在10%至37%之间。

这些致命的肺炎暴发表明，冠状病毒可以从各种动物传播给人。目前，已知只有六种冠状病毒可以感染人，但是许多冠状病毒自然可以感染动物。最近的致命暴发是由于冠状病毒克服了物种壁垒造成的。这表明可能会出现其他具有大流行潜力的新的冠状病毒。没有针对SARS-CoV或MERS-CoV的批准疫苗或抗病毒治疗。

冠状病毒附着和进入特定细胞的能力由跨膜刺突糖蛋白介导。它形成装饰病毒表面的三聚体。三聚体是由三个相同的蛋白质单元组装而成的结构。研究人员研究的结构负责与活细胞膜结合和融合。峰值确定每种冠状病毒可以感染哪种动物以及它们体内的细胞类型。

Veesler和他的同事利用最新技术，单粒子冷冻电子显微镜和超级计算分析，揭示了小鼠冠状病毒刺突糖蛋白三聚体的结构。他们发现了前所未有的细节水平。分辨率为4埃，表示原子大小和原子之间距离的测量单位，相当于十分之一纳米。

Veesler解释说：“该结构保持在融合前状态，然后进行重大重排，以触发病毒膜和宿主膜融合并引发感染。”

冠状病毒融合机制使人联想到另一种病毒副粘病毒中发现的融合蛋白，副粘病毒包括呼吸道合胞病毒(导致婴儿住院和儿童喘息的主要原因)以及引起麻疹和腮腺炎的病毒。这种相似暗示冠状病毒和副粘病毒融合蛋白可以采用相似的机制来促进病毒进入并共享共同的进化起源。

研究人员还比较了小鼠和人类冠状病毒中刺突蛋白部分的晶体结构。他们的发现提供了有关这些蛋白质域的分子结构如何影响病毒能够感染哪种特定动物物种的线索。

研究人员还分析了疫苗设计和抗病毒治疗可能靶标的结构。他们观察到冠状病毒刺突三聚体的外缘有一个融合肽-一条氨基酸链-与病毒进入宿主细胞有关。这种肽的易接近性及其在许多冠状病毒中的预期相似性，提示了中和多种这些病毒的可能的疫苗策略。

韦斯勒说：“我们的研究表明，该病毒家族的弱点可能是中和冠状病毒的理想靶标。”

研究人员指出，可能有一种方法可以引起广泛中和抗体，从而识别出这种外周肽。中和抗体通过阻止病原体中的机制来防止感染。广泛中和的抗体将有效抵抗几种病原体，在这种情况下是冠状病毒。融合肽的物理结构激发了将其禁用的蛋白质设计思路。

Veesler说：“小分子或蛋白质支架最终可能被设计成与该位点结合，以阻止融合肽插入宿主细胞膜并阻止其发生有利于与宿主细胞融合的变化。我们希望可能是这种情况，但是还需要做更多的工作来看看是否可能。”

有望在本《大自然》中描述的冠状病毒刺突蛋白结构类似于其他冠状病毒刺突蛋白。

研究人员观察到：“因此，我们在小鼠冠状病毒中分析的结构可能代表了其他冠状病毒刺突蛋白(例如MERS-CoV和SARS-CoV的蛋白)的结构。”

研究人员总结了他们的论文，“我们的研究结果现在提供了一个框架，可以了解冠状病毒的进入并提出预防或治疗未来冠状病毒爆发的方法。”

韦斯勒说：“这种策略将适用于几种现有的冠状病毒和未来出现的冠状病毒新菌株，它们可以保持相同的结构进入细胞。”

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