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微小水生动物产生的化学物质使血吸虫寄生虫瘫痪

莫格里奇研究所的科学家已经从一种叫做轮虫的小型水生动物中分离出一种天然化学物质,该化学物质可以麻痹并阻止引起毁灭性热带病血吸虫病的寄生虫感染。

首席研究员Phillip Newmark博士和他的研究小组将这种新近鉴定的四环生物碱化学物质称为血吸虫瘫痪因子(SPF),它使自由生活的水生血吸虫尾幼虫迅速瘫痪,并阻止了它们感染小鼠。

微小水生动物产生的化学物质使血吸虫寄生虫瘫痪

研究人员说,他们对SPF的表征可以帮助科学家开发用于治疗血吸虫病的新药,这也被称为“比哈尔兹氏菌”。被忽视的热带病影响着非洲,亚洲和南美部分地区的亿万人民。研究人员在发表于《PLOS Biology》上的论文中总结道:“基于SPF的抗感染能力,它有望作为一种抗血吸虫病药物。” “鉴定具有生物活性的化学支架并了解SPF的作用方式有望为预防血吸虫病提供重要线索。”研究人员的报告标题为“ 一种由轮虫衍生的麻痹化合物可防止血吸虫病传播给哺乳动物。”

血吸虫病是由血吸虫属的寄生扁虫引起的。全球有超过2亿人受到影响(通常是儿童),并且有7亿人受到血吸虫病寄生虫感染的危险。就全球感染人数而言,该疾病仅次于疟疾。世界卫生组织估计每年约有28万人死于血吸虫病。

目前,只有一种药物吡喹酮用于治疗血吸虫病感染,并且每年有数百万的学童服用这种药物。但是,该药物仅能杀死成人血吸虫,并且不会停止再感染。纽马克说:“每当您谈论只用一种药物治疗无数人时,您真的担心寄生虫产生抵抗力的能力。” “而且,由于寄生虫的地理范围可能正在蔓延,并且感染人类和牲畜的血吸虫病血吸虫物种之间的杂交,这一问题变得越来越重要。”

血吸虫寄生虫具有复杂的生命周期,通过两种自由活动的水生形式,称为水和尾c,在中间的水生蜗牛宿主和最终的哺乳动物宿主之间交替。被污染的水中的尾c幼虫在宿主哺乳动物的皮肤中挖洞,然后迁移并锚定在供应肝脏的血管中。一旦进入哺乳动物宿主,幼虫就会发育成成年的血吸虫。雌性释放出的卵要么通过粪便或尿液排出体外,以继续生命周期,要么留在身体组织和器官(如肝脏)中。这些成年人可以在体内生存数十年,每天产生数百至数千个卵。血吸虫病儿童通常会出现贫血,营养不良和普遍的学习障碍。

当血吸虫从哺乳动物宿主中释放到水中时,它们就会感染淡水蜗牛作为它们的中间宿主,它们在其中产生数百万个细小的叉尾尾c,然后再次释放到水中。这些尾c找到了它们的哺乳动物宿主,它们通过穿透皮肤而被感染,因此延续了生命周期。

有趣的是,被称为轮虫的微小水生动物也生活在血吸虫用作中间宿主的相同类型的水生蜗牛上。早在1981年,研究人员报告说这些微小的动物可以产生一种化学物质,使接触时的尾cer瘫痪。进行此观察的研究人员指出,小肠蠕动不仅受到轮虫的存在的影响,而且还受到轮虫生活的水(以轮虫为条件的水)的影响,这表明轮虫释放出一些具有麻痹性的水溶性分子活动。但是,正如Newmark小组指出的那样:“自这一重要发现以来已经过去了40年,但是这个因素的身份仍然是个谜。”

对于新近报道的研究,伊利诺伊大学厄本那-香槟分校的Jonathan Sweedler博士和Newmark实验室及实验室的合作者着手鉴定并希望表征这种神秘化合物。他们评论说:“受到这种抗癌作用及其预防血吸虫病感染的潜力的鼓舞,我们寻求纯化这种麻痹剂。” 他们发现该化合物是由一种轮虫(特别是Rotaria rotatoria)生产的,表明暴露于R. rotaria条件的人工池塘水(APW)的尾c迅速停止了游泳,被固定下来并掉落到菜底。

研究小组的化学分析表明,SPF化合物具有新颖的四环结构。用不同浓度的SPF和来自链霉菌属细菌的结构相似的天然化合物进行的测试表明,对尾c的固定作用是剂量依赖性的。化合物在水中的浓度越高,对血吸虫幼虫的麻痹作用越大。

尾rc的尾巴是游泳必不可少的,它提供了使寄生虫穿透皮肤的力量。为了了解SPF是否也能阻止幼虫感染,他们用不同浓度的SPF处理了尾c,然后将小鼠的尾巴暴露于处理过的寄生虫中。令人鼓舞的是,尽管未经处理的对照尾c很容易感染小鼠,但暴露于SPF处理的尾c的啮齿动物都没有被感染。

纽马克是威斯康星大学麦迪逊分校的整合生物学教授,也是霍华德·休斯医学研究所的研究员。他说,这些结果可能为控制血吸虫病开辟一条有希望的新途径。一个特别有趣的发现是SPF结构类似于血清素,这是一种最广泛用于调节情绪的神经递质。但是,血清素也会影响正常的神经肌肉功能,SPF可能会干扰该途径。研究人员评论说:“在血吸虫中,5-羟色胺与神经肌肉功能涉及多个生命周期阶段。” “有趣的是,吡喹酮可部分激活人类血清素受体HT2BR,这表明它也可能靶向血吸虫血清素能性GPCR。”

作者承认,尚不知道为什么R. rotatoria生产SPF。如果该化合物的结构类似于链霉菌生产的化合物,则还有可能轮虫的微生物群实际上会产生SPF。“ SPF是否自然用于对抗其他水生生物(例如,防止其他轮虫在轮虫R.菌生活的地区定居),因此,对血吸虫尾c的影响是间接的,还是SPF是否有益于轮虫的共生寄主研究”,研究小组说。“由于链霉菌产生与SPF具有结构相似性的化合物特别是,检查SPF不是由轮虫直接产生,而是由其自身微生物组的成分直接产生的可能性非常重要。”但是,他们指出,通过水平基因转移R. rotatoria也可能已获得了自行生产SPF的能力。“进一步的工作将有助于揭示SPF的来源及其生物合成途径。”

纽马克实验室大约在十年前就开始研究血吸虫病。研究人员的主要研究方向一直是平面虫,即可以从微小碎片再生整个身体的扁虫,但是对平面虫和血吸虫之间许多相似之处的认识促使科学家运用了超过二十年的关于平面虫细胞和分子知识的知识。生物学研究其寄生虫血吸虫亲属。

纽马克说:“我们所做的所有工作都是由我们对这些惊人的平面刨子的好奇心以及他们可以做的所有不同的事情驱动的。” “但是我们现在有了一个新的终结游戏:我们实际上可以以前所未有的规模切实地帮助人们。”

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