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孕妇寨卡病毒感染如何导致新生儿小头畸形

贝勒医学院的研究人员领导的一项新研究揭示了子宫内寨卡病毒感染如何导致新生儿小头畸形。研究小组发现,寨卡病毒蛋白NS4A通过劫持调节新神经元生成的途径破坏了大脑的生长。这些发现指出了制定治疗策略以预防与寨卡病毒感染有关的小头畸形的可能性。该研究今天发表在《发育细胞》杂志上。

孕妇寨卡病毒感染如何导致新生儿小头畸形

“目前的研究是在贝勒·霍普金斯孟德尔基因组学中心(CMG)的婴儿出生时脑小且脑结构出现严重异常的情况下启动的,该中心由儿科学,分子生物学和遗传学教授Jim Lupski博士领导。贝勒医学院的人类遗传学和得克萨斯州儿童医院的主治医师。”贝勒教授,霍华德·休斯医学研究所的研究员,德州儿童医院的扬·丹·邓肯神经学研究所的研究员Hugo J. Bellen博士说。

该患者和CMG队列中的其他人在子宫内未感染寨卡病毒。他们的遗传缺陷导致小头畸形。CMG科学家确定ANKLE2基因与该病有关。有趣的是,几年前,贝伦实验室在果蝇模型中发现ANKLE2基因与神经发育障碍有关。研究小组了解到寨卡病毒在子宫内的感染会导致新生儿小头畸形,因此研究了寨卡病毒通过ANKLE2介导其在大脑中的作用的可能性。

在随后的果蝇研究中,研究人员证明了Zika蛋白NS4A的过度表达通过抑制ANKLE2(一种通过抑制VRK1蛋白活性发挥作用的细胞周期调节剂)的功能而在果蝇中引起小头畸形。

由于对ANKLE2或VRK1在大脑发育中的作用知之甚少,Bellen和他的同事采用了多学科方法来弄清ANKLE2相关的小头畸形的确切机制。

果蝇有助于弄清谜团

研究小组发现,具有ANKLE2基因突变的果蝇幼虫的大脑较小,神经母细胞(脑细胞前体)明显减少,并且无法存活到成年。在突变幼虫中正常人类版本的ANKLE2基因的实验表达修复了所有缺陷,并确立了Ankle2功能丧失的根本原因。

第一作者说:“要了解为什么ANKLE2突变体的神经母细胞少而大脑却小得多,我们深入研究了不对称细胞分裂,这是在苍蝇和人的大脑中产生并维持神经母细胞(也称为神经干细胞)的基本过程。”贝伦实验室的博士后研究员Nichole Link博士。

不对称细胞分裂是一个精确调节的过程,通过该过程神经母细胞产生两种不同的细胞类型。一个是成神经细胞的副本,另一个是被编程为变为不同类型的细胞(如神经元或神经胶质细胞)的细胞。

这些细胞的正确不对称分布和分裂对于正常的大脑发育至关重要,因为它们需要生成正确数量的神经元,产生多种神经元谱系并补充成神经细胞池以进行进一步的分裂。

“当苍蝇的Ankle2含量降低时,关键蛋白(如Par复合蛋白和Miranda)就被误放置在Ankle2幼虫的成神经细胞中。此外,对这些成神经细胞的实时成像分析显示出许多明显的迹象,表明细胞分裂存在缺陷或不完全。这些观察结果指出Ankle2是不对称细胞分裂的关键调节剂。”

进一步的分析揭示了有关Ankle2如何调节不对称神经母细胞分裂的更多细节。他们发现Ankle2蛋白与VRK1激酶相互作用,并且Ankle2突变体以破坏不对称细胞分裂的方式改变了这种相互作用。

Zika连接

“将我们的发现与寨卡病毒相关的小头畸形联系起来,我们发现,通过劫持不对称神经母细胞分裂的Ankle2 / VRK1调节,在果蝇中表达寨卡病毒蛋白NS4A会导致小头畸形。这解释了为什么在患有缺损的患者中观察到严重的小头畸形ANKLE2和VRK1基因与子宫内寨卡病毒感染的婴儿极为相似。”

“几十年来,研究人员一直未能在脊椎动物模型的不对称细胞分裂缺陷和小头畸形之间找到实验证据。目前的研究朝着这个方向迈出了一大步,并提供了强有力的证据,将单一的进化保守的Ankle2 / VRK1途径与调节成神经细胞和小头畸形的不对称分裂。”贝伦说。

“此外,它表明,不管最初的触发事件是什么性质,无论是寨卡病毒感染还是先天性突变,小头畸形都集中在破坏Ankle2和VRK1上,使其成为有希望的药物靶标。”

这项工作的另一个重要收获是,研究最初在单个患者中观察到的罕见疾病(指的是由罕见疾病引起的ANKLE2或VRK1基因变异引起的那些疾病)可以产生有价值的机制见解,并开辟了令人兴奋的治疗可能性常见的人类遗传疾病和病毒感染。

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