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在感染过程中确定肝脏代谢的主要调节剂

奥地利科学院CeMM分子医学研究中心的研究人员确定了抗病毒免疫反应如何重编程肝脏代谢的关键机制。他们最近的研究发表在了著名的科学杂志《免疫》上,研究了慢性病毒感染过程中炎症与肝脏代谢之间的联系。

令人惊讶地,发现抗病毒细胞因子I型干扰素(IFN-I)是肝 细胞中代谢途径的主要调节剂。研究人员专注于尿素循环(一个中心代谢节点),发现它在病毒感染过程中被IFN-I破坏。这导致改变了血清代谢物的浓度,从而调节了抗病毒免疫力并降低了肝脏病理。

在感染过程中确定肝脏代谢的主要调节剂

肝脏是人体体内新陈代谢的重要器官。除了生物分子的更新和药物代谢外,肝脏的主要功能是从生物体中去除有毒物质。肝细胞或肝细胞是肝脏中最丰富的细胞类型和功能单元。它们是健康有机体中的新陈代谢强国,但它们在感染过程中也起着重要的免疫信号传递平台的作用。因此,它们具有与多种细胞因子反应的潜力,这些小分子对于协调免疫应答至关重要。

免疫学和新陈代谢或免疫代谢领域的先前研究揭示了突破性的机制,涉及免疫系统细胞如何需要调节其新陈代谢来发挥其与病原体和癌症作斗争的功能。在此基础上,Andreas Bergthaler和他在CeMM的小组旨在研究感染过程中整个生物体内发生的免疫代谢变化。由于肝脏在控制全身代谢中的重要作用,他们特别关注肝脏。

为了剖析涉及的复杂过程,作者利用了慢性感染的基准模型,即淋巴细胞性脉络膜脑膜炎病毒(LCMV)。在过去的80年中,LCMV的研究已经对免疫学产生了基础性的见解,并特别为三项诺贝尔奖做出了贡献。其中一项是2018年诺贝尔生理学或医学奖,该奖授予James Allison和Tasuku Honjo,以表彰他们发现了革命性的新型癌症免疫疗法,这些疗法利用了人体自身的免疫杀伤细胞或CD8 T细胞。

本研究由Alexander Lercher,Anannya Bhattacharya等撰写。是与维也纳医科大学和维也纳医学大学(奥地利),汉诺威医学院(德国),圣加仑州立医院(瑞士)和维也纳医学大学的研究人员进行跨学科合作的结果。该公司是生物癌症治疗国际有限公司(中国)。该研究被设计为一种综合无偏方法,用于研究慢性感染期间肝脏中的分子变化。除了预期的炎症变化,作者还发现了有趣的肝细胞代谢变化。发现许多中央代谢途径(其中包括尿素循环)在感染后被抑制。尿素循环对于从体内去除有毒的氨气以防止脑损伤至关重要。

出人意料的是,研究人员确定了I型干扰素(IFN-I)的抗病毒细胞因子信号通路是尿素循环的调节剂。这导致氨基酸精氨酸和鸟氨酸的血液浓度改变。该研究的第一作者,博士学位的亚历山大·莱彻说:“对我们而言,一项关键实验是,当我们去除肝细胞表面的IFN-I受体时,我们再也看不到这些代谢变化。” CeMM首席研究员Andreas Bergthaler实验室的学生。发现精氨酸和鸟氨酸的全身性变化可抑制抗病毒CD8 T细胞反应并减少肝脏损伤。

这项研究最重要的启示之一是,确定了IFN-I信号作为感染后抑制肝细胞代谢过程的主要调节剂。这项研究的合著者,维也纳医科大学胃肠病学和肝病学系主任迈克尔·特劳纳说:“我们真的惊讶于抗病毒分子会影响感染过程中的尿素循环等重要的生物学过程。” 总之,这些发现为人体免疫系统如何进化以调节肝脏代谢调节CD8 T细胞反应并减少感染期间的附带组织损伤提供了新的思路。

安德烈亚斯·伯格塔勒(Andreas Bergthaler)解释说:“我们认为这项研究对全身免疫代谢领域做出了重要贡献。它还强调了肝脏在免疫系统中的核心作用,以及人体器官如何通过代谢产物进行交流。” 将来,这些发现可能会被用于治疗性干预新陈代谢过程,以调节多种疾病(例如感染,癌症和自身免疫性疾病)中的CD8 T细胞反应。

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