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p53在肾癌中的作用可能比以前认为的要重要

研究人员认为,著名的癌症基因p53毕竟可能与肾癌无关,它可能起着重要作用-这一发现可能会导致新的治疗方法。

p53在肾癌中的作用可能比以前认为的要重要

托马斯·杰斐逊大学的研究人员进行的一项研究表明,肾癌中突变率第二高的基因PBRM1与p53途径的失活密切相关。由于PBRM1还存在于许多其他细胞类型和癌症中,因此该发现可能对其他类型的癌症有影响。

p53基因是什么?

p53基因是最著名的癌症基因。它参与了所有癌症的一半以上,其在癌症中的途径失活是众所周知的。该基因编码肿瘤抑制蛋白p53,该蛋白通过防止细胞增殖过快或不受控制地增殖来调节细胞分裂。

当细胞中的DNA发生突变时,p53在确定其是否被修复或细胞是否将经历程序性细胞死亡(细胞凋亡)中起着关键作用。如果DNA无法修复,则p53会停止细胞分裂,并发出信号使其自我破坏。

通过防止突变的DNA分裂细胞,p53有助于阻止肿瘤的发展。如果当DNA发生突变时细胞丢失了p53基因,则该细胞会以不受控制的方式增殖,并且不会自我破坏。

但是,某些癌症,例如肾癌,几乎没有p53突变。

该大学Sidney Kimmel癌症中心的研究人员杨海芳(Haifang Yang)想知道p53途径的失活是否仍可能与肾脏癌有关。

肾癌中p53的检测

正如《自然通讯》杂志报道的那样,Yang及其同事探测了已知与肾癌有关的基因与p53的相互作用。

Yang和他们的团队没有研究p53蛋白本身,而是研究了在某些位置具有其他化学标记物-乙酰基的p53活化形式。肾癌中第二大突变的基因是抑癌药PBRM1,以前的研究表明该基因可能与p53相互作用。但是,到目前为止,研究人员还无法确认这是否是肾癌的重要机制。

研究人员研究了PBRM1是否可以“读取”或翻译这个激活的版本,并使用多种生化和分子技术对人癌细胞和人类及小鼠的肿瘤样本进行测试,发现PBRM1通过其溴结构域4与p53结合。但是,PBRM1仅在p53处于激活形式且乙酰基位于一个特定位点时才这样做。

突变导致PBMR1失去其抑癌能力

如果该溴莫达菌素4具有源自肿瘤的点突变,则这种相互作用会被破坏,并且PBMR1失去抑制肿瘤生长的能力。

杨说,这一发现表明,即使p53在许多肾脏癌中没有直接突变,该癌症仍会破坏p53途径并驱动癌症的发生和发展。

他补充说:“这表明激活p53途径的药物可能存在治疗窗口,这可能会优先影响PBRM1缺陷性肾脏肿瘤,同时又不影响正常组织。”

由于PBRM1还存在于其他细胞类型和癌症中,因此该发现可能适用于其他类型的癌症。

下一步是什么?

接下来,研究人员计划确定是否确实存在治疗窗口,以及是否可以将其与已知治疗方法结合使用。他们还计划探索哪种肾脏肿瘤基因型最可能对治疗产生反应。

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