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路德维希癌症研究中心开发了一种更安全的CAR-T疗法

路德维希癌症研究已经设计了一种新型的嵌合抗原受体(CAR)T细胞;一个有前途的癌症免疫治疗家族-可以按需打开和关闭。这项研究由路德维希癌症研究所洛桑分院的梅丽塔·艾文、该分院主任乔治·库科斯和他们的同事洛桑联邦理工学院的布鲁诺·科雷亚领导,解决了CAR-T疗法的一个核心难题:他们倾向于对患者的健康组织激发潜在的致命失控免疫反应。他们的报告刊登在本期《自然生物技术》上。

库科斯说:“我们想开发一种方法来抑制CAR-T细胞疗法作为一种安全机制,以防患者出现不良反应。为了做到这一点,我们设计了CAR-T细胞,它可以被小分子可逆地灭活,这些小分子可以系统地被赋予并迅速发挥作用。

CAR-T细胞被设计用来检测特定的分子标记物,或抗原,并摧毁携带它们的癌细胞。为此,研究人员设计了一种在T细胞上表达的嵌合分子,它是从几种关键蛋白质的功能单位(或“结构域”)中拼接在一起的。汽车蛋白质的外部部分进行抗原检测。内部有另外两个关键部件。一个是一种名为CD3-Zeta的蛋白质的信号结构域,它是激活T细胞所绝对需要的。另一种是另一种蛋白质的信号部分,通常是CD28,它支持活化的T细胞的增殖和存活。

这些细胞免疫疗法已被批准用于治疗一些血液癌,研究人员正在致力于将它们靶向于实体肿瘤。但这种治疗有很大的风险。CAR-T细胞可以无意中引起级联反应,全身免疫反应称为细胞因子释放综合征,这会引起严重的副作用。

研究人员试图通过工程化CAR-T细胞来减轻这些风险,如按需自杀或需要药物被激活。

然而,前一种方法导致了非常昂贵的免疫治疗的浪费,而后者则受到药物半衰期短的挑战。我们的方法为这一困难的分子工程问题提供了新颖而独特的解决方案。

路德维希癌症研究所洛桑分会Melita Irving

为了建立他们的“停止-CAR-T”系统,研究人员将CD3-Zeta激活结构域粘在一个分子上,抗原检测部分粘在另一个分子上。为了将两条链连接在一起,使它们作为一个单元发挥作用,它们在每条链中添加了两个不相关的蛋白质的相互作用结构域,这些蛋白质在细胞内自发地配对。研究人员还确保了这种结合可能会被现有的小分子系统地干扰。在Correia的实验室中进行的优雅的计算建模和蛋白质工程为这些结合域确定了理想的分子伙伴,并确保这些新添加的结合域不会干扰激活T细胞的信号所需的细胞内复杂的蛋白质相互作用。

研究人员首先在细胞培养物中证实了这种两蛋白的CAR-T系统;靶向于前列腺癌抗原;与类似的靶向但传统设计的CAR-T系统一样有效,并且可以被类药物分子关闭。然后,他们在小鼠的侧翼生长表达该抗原的肿瘤,并表明虽然这两种类型的CAR-T细胞都能减缓肿瘤的生长,但只有停止-CAR-T系统的作用可以在CAR-T治疗开始之前或之后随着小分子的加入而消失。

欧文说:“这确实表明,原则上,我们应该能够直接控制病人体内STOP-CART细胞的活动。

研究人员目前正在开发一种STOP-CAR-T系统,这种系统可以通过批准的药物来控制,并通过各种方式对该系统进行调整,看看它们是否能降低控制细胞所需的药物数量。

库科斯说:“这项工作本身以及它的潜力确实令人兴奋,但我认为它也说明了精心安排的多学科合作如何能够产生重大的科学突破。我们希望与EPFL和我们在该地区的其他合作伙伴合作,尽快为癌症患者带来STOP-CAR-T治疗。”

这项研究得到了路德维希癌症研究所、Biltema和IS REC基金会、欧洲研究理事会、国家分子系统工程能力中心、Marie Sklodowska-Curie行动、Whitaker和韩国国家研究基金会的支持。

除了路德维希的职位外,乔治·库科斯还指导洛桑大学医院(CHUV-UNI L)的肿瘤科,以及瑞士癌症中心Leman的共同指导。梅丽塔·艾文也是肿瘤科的组长。布鲁诺·科雷亚是EPFL生物工程学院的助理教授。

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