发现了某些乳腺癌转移的新机制

贝勒医学院(Baylor College of Medicine)和哈佛医学院(Harvard Medical School)的研究人员发现了一种新的机制，可以解释在身体主要器官中扩散的某些乳腺癌的耐药性。他们希望这将有助于开发新的治疗策略来治疗癌症。

这项名为“FOXA1上调促进内分泌抵抗型乳腺癌的增强子和转录重组”的研究发表在《美国国家科学院院刊》上。

该研究的作者解释说，叉头盒A1 (FOXA1)信号过度活跃与内分泌抵抗型乳腺癌有关。这也与这些癌症的扩散或转移有关。他们写道:“FOXA1扩增，包括通过遗传变异，驱动雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌的侵袭性表型。”

他们指出，HIF-2a是帮助FOXA1在这些癌症中变得活跃的关键介质。该团队还帮助开发了这种关键中介HIF-2a的抑制剂。该抑制剂已在动物实验中得到应用，对晚期肾细胞癌和复发性胶质母细胞瘤有较好的治疗效果。研究人员解释说，这种抑制剂分子还成功地阻止了内分泌抵抗型乳腺癌细胞的扩散，这些细胞具有很高的FOXA1活性。

贝勒莱斯特和苏·史密斯乳腺中心的医学副教授、通讯作者之一的雷切尔·希夫博士解释说:“大约75%的乳腺癌具有雌激素受体，因此它们被称为雌激素受体阳性(ER+)。原来的ER+乳腺癌细胞依靠雌激素生长，而使雌激素对细胞无效的治疗，称为激素治疗，可以导致一些患者的长期缓解。它莫西芬是几种激素疗法中的一种，其作用是与癌细胞上的雌激素受体结合并阻断其作用。她补充说，许多患有转移性疾病的女性最终会复发，尽管她们对最初的激素治疗有反应。他们的肿瘤似乎对激素疗法产生了耐药性。

希夫和她的研究小组在早期的研究中发现，这些对激素治疗有耐药性的肿瘤与更容易被激素治疗杀死的乳腺癌细胞相比，FOXA1的表达量更高。他们推测这可能是他们抵抗并最终传播的原因。为了研究FOXA1表达的细节，研究小组进行了基因研究。

研究的第一作者,傅小勇博士,助理教授的分子和细胞生物学和莱斯特的一部分,苏史密斯乳房中心贝勒,解释道,“在实验室与乳腺癌细胞系,我们发现FOXA1重组内分泌therapy-resistant乳腺癌细胞被打开前关闭特定基因和关闭其他基因。新的基因表达程序模仿了早期胚胎发育程序，赋予癌细胞新的能力，比如能够迁移到其他组织并积极入侵它们，这是转移行为的特征。“他们在文章中写道,“活跃FOXA1 / HIF-2α转录轴是观察到大部分nonconcurrent ESR1突变的临床ER + / HER2−转移BC(乳腺癌)的数据集,提出不同的耐药机制。”

他们进一步指出，这种FOXA1激活几个增强子，并不是唯一的活动。研究人员解释说，这些增强子同步工作，激活整个基因组，这样它就可以重新编程细胞。HIF-2a是与FOXA1一起工作的主要增强子之一。研究人员说，这激活了特定的遗传途径，导致转移，导致患者的临床结果不佳。

研究小组在解释中写道:“上调的FOXA1利用超增强子(SEs)同步内分泌耐药乳腺癌细胞的转录重编程，反映了早期胚胎发育过程。我们识别低氧诱导转录因子低氧factor-2α(HIF-2α)顶部高FOXA1-induced SE目标,中介的影响高FOXA1激活prometastatic基因集和通路与临床疗效不佳。”

希夫也是贝勒丹·L·邓肯综合癌症中心的成员。她补充说:“我们与哈佛医学院的同事合作，探讨了将这些发现应用于临床的可能性。我们分析了临床转移性乳腺癌数据集，发现了与内分泌抵抗型乳腺癌细胞模型相似的重新编程事件。她补充说，针对这些途径的基因疗法可以帮助这些癌症患者。研究的作者在结论中写道,“我们的研究发现了高FOXA1-induced增强重组和HIF-2α-dependent转录程序作为治疗endocrine-resistant和转移性乳腺癌易受攻击的目标。”

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