免疫疗法通过促进抗原呈递显示更好的结果

芝加哥大学与清华大学和中国科学院科学家合作的研究人员表示，他们可以将小鼠的肿瘤控制率提高40%左右，达到近100%。他们的研究(“ 通过mRNA m6A甲基化控制的抗肿瘤免疫和树突状细胞中的YTHDF1 ”)发表在Nature上，依赖于操纵树突细胞，它作为信使，连接先天和适应性免疫系统。

但是被称为YTHDF1的蛋白质影响树突细胞的抗原加工。这种蛋白质于2015年由Chuan He博士，化学，生物化学和分子生物学的John T. Wilson杰出服务教授以及芝加哥大学生物物理动力学研究所所长发现和鉴定。YTHDF1控制破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了它们对T细胞的呈现。

他说，这些限制是一个问题。但当他和他的同事们消除了YTHDF1时，树突状细胞增加了它们吞噬肽，降解它们并将它们呈递给T细胞的能力。这为对检查点抑制剂反应不佳的患者开辟了一种新的，可能有效的治疗癌症的方法。

“越来越多的证据表明肿瘤新抗原在产生自发抗肿瘤免疫反应和预测临床对免疫疗法的反应中具有重要作用。尽管患者中存在大量新抗原，但由于未能获得足够和持久的抗肿瘤免疫应答，完全消除肿瘤是罕见的。在这里，我们显示持久的新抗原特异性免疫受mRNA N6-甲基腺苷(m6A)甲基化通过m6A结合蛋白YTHDF1调节，“研究人员写道。

“与野生型小鼠相反，Ythdf1缺陷小鼠显示抗原特异性CD8 + T细胞抗肿瘤反应升高。经典树突细胞中YTHDF1的缺失增强了肿瘤抗原的交叉呈递和体内 CD8 + T细胞的交叉引发。机械地，编码溶酶体蛋白酶的转录物用m6A标记并由YTHDF1识别。YTHDF1与这些转录物的结合增加了树突细胞中溶酶体组织蛋白酶的翻译，并且组织蛋白酶的抑制显着增强了野生型树突细胞的交叉呈递。此外，在Ythdf1 - / - 小鼠中，PD-L1检查点阻断的治疗功效得到增强，暗示YTHDF1是抗癌免疫治疗的潜在治疗靶点。

“一旦我们将YTHDF1敲除与检查点抑制剂抗-PD-L1结合，我们在小鼠模型中得到了几乎完全的肿瘤控制，”他解释说。不是40%的反应，接近100%的黑色素瘤治疗小鼠对抗PD-L1有反应。

研究人员证实，缺乏YTHDF1的小鼠树突状细胞在抗原呈递方面比正常野生型小鼠的树突状细胞更有效。“我们的数据显示，在树突状细胞YTHDF1的损失减弱抗原退化，导致改善交叉呈递和CD8 + T细胞的更好的交叉启动”，根据共同通讯作者大理汉族，博士，现在在基因组学的北京理工大学。

与芝加哥大学医学副教授，胃肠病学家Marc Bissonnette博士一起，他的团队使用结肠癌患者的活组织检查进行了额外的测试，这种疾病对免疫治疗的反应比黑素瘤低得多。他们发现，YTHDF1水平高的患者组织T细胞浸润有限，但YTHDF1水平低的患者T细胞浸润较多。“这表明人类与我们的鼠标数据很好地相关，”他补充道。

“癌症治疗中的一个重要问题是'我们怎样才能获得更好的抗原呈递?'”，共同作者Ralph Weichselbaum医学博士，Daniel K. Ludwig杰出服务教授兼芝加哥大学放射肿瘤学主席。“这项研究打开了很多门，”他说。“它为免疫系统提供了一整套新的目标，从新的抗原集到潜在的抗癌疫苗。这是一种跨部门，跨学科的合作，可能导致意外的发现。“

作者指出，这支持了减少YTHDF1通常与T细胞发炎的肿瘤微环境重合的观点，这对于成功的免疫治疗至关重要。YTHDF1可以与新出现的检查点抑制剂或树突细胞疫苗组合用于免疫疗法的治疗靶标。

“测试人体系统如何与可能抑制人类癌症患者YTHDF1活性的潜在树突状细胞疫苗或小分子抑制剂一起工作将会非常有趣”，相应的作者，前成员Meng Michelle Xu博士表示。他和Weichselbaum实验室。“我们还没有看到任何可测量的毒性，据我们所知，与小鼠中的YTHDF1相同，”他补充说。“在这一点上，这似乎是一个非常良性的系统。我们希望在一年内开始对患者进行早期检测。“

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