研究人员揭示了癌症治疗关键分子靶标的三维结构

哥伦比亚大学的科学家们与Nimbus Therapeutics的研究人员合作，揭开了一种代谢酶的神秘面纱，这种酶可能成为癌症治疗的下一个主要分子靶点。该团队首次成功确定了人体ATP-柠檬酸裂解酶(ACLY)的三维结构 - 其在癌细胞增殖和其他细胞过程中起关键作用。

4月3日发表在“自然”杂志上的研究结果代表了更好地理解酶的第一步，以便为患者创造有效的分子靶向治疗。

虽然之前的实验已经成功完成了酶的片段，但目前的工作揭示了人类ACLY在高分辨率下的完整结构。

“ACLY是一种控制细胞内许多过程的代谢酶，包括癌细胞中的脂肪酸合成。通过抑制这种酶，我们可以控制癌症的生长，”Liang Tong，William R. Kenan Jr.教授和系主任说。哥伦比亚大学的生物科学和该研究的资深作者。“此外，该酶还具有其他作用，包括胆固醇生物合成，因此针对该酶的抑制剂也可用于控制胆固醇水平。”

靶向治疗是癌症研究的一个活跃领域，涉及识别癌细胞中的特定分子，帮助它们生长，分裂和传播。通过针对这些变化或用治疗药物阻断它们的作用，这种类型的治疗会干扰癌细胞的进展。

今年早些时候，另一组研究人员展示了一项针对高胆固醇治疗的口服疗法bempedoic acid的3期临床试验结果。该药物是第一代ACLY抑制剂，单独服用可降低低密度脂蛋白(LDL)胆固醇30%，与他汀类药物联合使用可降低20%。

已经发现ACLY在几种类型的癌症中过度表达，并且实验已经发现“关闭”ACLY导致癌细胞停止生长和分裂。了解ACLY的复杂分子结构将指出抑制的最佳领域，为靶向药物开发铺平道路。

Tong和贾伟，他的实验室的副研究员，使用纽约结构生物学中心的设施，进行了一种称为低温电子显微镜(cryo-EM)的成像技术，以解决ACLY的复杂结构。Cryo-EM允许使用电子显微镜对冷冻生物样本进行高分辨率成像。然后将一系列二维图像计算重建为精确，详细的三维模型，复杂的生物结构如蛋白质，病毒和细胞。

“药物发现过程的一个关键部分是了解这些化合物在分子水平上的作用，”Tong说，他的实验室专注于生物分子的机制和功能。“这意味着确定与目标结合的化合物的结构，在这种情况下是ACLY。”

低温EM结果揭示了有效抑制ACLY的意外机制。研究小组发现，抑制剂结合需要酶结构的显着变化。然后，这种结构变化间接阻断底物与ACLY的结合，从而防止酶活性发生。这种新的ACLY抑制机制可以为开发治疗癌症和代谢紊乱的药物提供更好的方法。

“这篇论文是我们在Nimbus工作如何结合尖端技术，计算方法和深度药物发现经验以产生新的科学见解的绝佳例子，”Nimbus首席执行官Jeb Keiper说。“我们很高兴继续与专家合作，因为我们会审问新的目标并加深我们的治疗方案。”

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