破坏性的生物工程-改变细胞相互作用的方式

MRC Weatherall分子医学研究所的研究人员开发了一种基于革命性CRISPR / Cas9技术的新平台，以改变人体细胞对外界信号的反应方式，并为阻止癌细胞的发育提供新的机会。

细胞不断监测它们周围的环境，并被编程为以不同的方式响应其周围的分子线索 - 一些线索可能促使细胞生长，一些线索导致细胞运动，另一些则引发细胞死亡。为了使细胞保持健康，这些反应必须精细平衡。经历了超过20亿年的演变，调整这些反应并协调它们在每个人类细胞中的相互作用。但是，如果我们可以改变我们的细胞对环境某些方面的反应方式呢?或者让他们对通常不会引起反应的信号作出反应?牛津大学科学家发表的新研究将细胞工程提升到了一个新的水平，以实现这一目标。

在Cell Reports上发表的一篇论文中，研究生Toni Baeumler和来自拉德克利夫医学系MRC Weatherall分子医学研究所的Tudor Fulga副教授使用了CRISPR / Cas9技术的衍生物来重新连接细胞对细胞外反应的方式。信号。CRISPR / Cas9经常成为头条新闻，因为它允许医学研究人员准确地操纵人类基因组- 为治疗疾病开辟了新的可能性。这些研究通常侧重于纠正作物，牲畜，哺乳动物胚胎或培养皿中的细胞中的缺陷基因。然而，并非所有疾病都是由DNA中确定的错误引起的。在更复杂的疾病如糖尿病和癌症中，可能需要完全重新连接细胞的工作方式。

细胞暴露于成千上万种不同的信号 - 有些信号是他们以前遇到过的信号，而另一些则是全新的信号。感知这些信号的感受器构成了复杂的模块化架构的一部分，这些架构是由Lego设计中的构建块组装而成。正是这些“乐高积木”的精确组合以及它们的构建方式决定了细胞如何响应给定的信号。

该团队使用的是一种不能切割DNA的Cas9蛋白，而不是使用传统的CRISPR / Cas9系统。相反，它根据与之相关的指导RNA(导航系统)切换特定基因。使用这种方法，研究人员改变了乐高积木以构建一类新的合成受体，并对其进行编程以启动特定的级联事件以响应各种不同的自然信号。

那么这种创新的细胞修补可以改善人类健康吗?为了回答这个问题，研究小组试图重新规划癌细胞对驱动新血管生成的信号的反应(癌症发展的关键步骤)。使用他们在实验室中创造的合理设计的合成受体并将其递送到培养皿中的细胞中，该团队将血管前血指令转换为抗血管反应。为了测试系统的极限，他们接着设计了一种受体复合物，通过引发多种“红旗”(效应分子)同时产生吸收和指导免疫细胞的信号来响应富含肿瘤环境的信号。攻击癌症。实验室中的这些初步实验为下一代癌症治疗开辟了一系列可能性。

该系统还具有其他系统性疾病的潜在应用，如糖尿病。为了证明这一潜力，该团队设计了另一种受体复合物，可以感知周围环境中的葡萄糖含量，并促进胰岛素的产生 - 从血液中吸收葡萄糖的激素。在糖尿病患者中，这种机制不能正常工作，导致血液中的葡萄糖水平升高。虽然离诊所很远，但这项工作表明这种技术可以用来重新连接身体细胞的功能。

编辑人类基因组的能力改变了科学家应对我们最大的医疗挑战的方式。利用牛津开发的这项新技术，该团队希望基因组工程不必局限于纠正DNA缺陷，而是改变细胞的工作方式 - 无论疾病的根本原因如何。

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