开拓性的红光激活抗肿瘤前药可减少副作用

目前，用于化疗的大多数临床抗肿瘤药物在摄入后会在患者血液中四处移动，无法精确定位目标肿瘤。结果，在杀死肿瘤细胞的同时，健康细胞也可能作为“附带损害”而被杀死，从而导致不良副作用。为了解决这个问题，香港城市大学化学系副教授朱光宇博士及其研究小组最近开发了一种可通过红光可控制地激活的抗癌前药phorbiplatin。凭借其独特的“现场”激活特性，它将有效杀死癌细胞并将对正常组织的损害降至最低。

Phorbiplatin是一种小分子铂(IV)抗癌前药。前药是一种在体内激活后才具有药理活性的化合物。已显示苯丙铂在黑暗中是惰性的，但可以在低功率红光照射下被活化。“在短时间的低强度红光照射下(650 nm，7 mW / cm 2)，在没有任何外部催化剂的情况下，phorbiplatin被还原为奥沙利铂，这是一线临床化学治疗药物以及焦脱镁叶绿酸a(PPA)两种物质均能有效杀死肿瘤细胞，”朱博士解释说。

他补充说：“ Phorbiplatin是第一种可以被红光激活的小分子铂(IV)前药。”

首次发现独特的光还原机理

此前，研究利用紫外光激活的小分子抗铂肿瘤的药物。但是，紫外线的穿透深度较差，还会损坏细胞。因此，尚未在体内进行相关实验。相反，朱博士解释说：“红光不会伤害正常细胞，并且具有更高的穿透皮肤穿透深度到达皮下肿瘤的能力。”

该团队花了大约3年的时间来研究和研究佛比双铂，它是奥沙利铂的分子结构的支架，奥沙利铂是一种广泛用于治疗不同癌症(例如大肠癌，胃癌和卵巢癌)的一线抗肿瘤药物癌症。该团队将具有光动力学治疗作用且对红光高度敏感的PPA功能化的奥沙利铂与PPA用作光敏配体，从而获得了佛比铂。在低强度的红光照射下，PPA充当“光致氧化还原继电器”，将电子从还原剂转移到铂(IV)中心，以促进还原过程，并因此释放奥沙利铂。

朱博士援引这项研究的统计数据说，只有很短的照射时间才会触发光还原机制。在短短10分钟内，81%的佛比铂迅速还原为奥沙利铂和PPA。磷铂在时空上被红光可控地激活，并有望将非特异性激活引起的副作用降到最低。

Phorbiplatin(红线)显示出出色的杀死小鼠乳腺癌细胞的能力，结果显示，与奥沙利铂(绿线)相比，光细胞毒性更高。图片来源：Wang等人，Phorbiplatin，一种可被RedLight可控激活的高强度Pt(IV)抗肿瘤前药，Chem(2019)，10.1016 / j.chempr.2019.08.021

显着提高抗肿瘤活性

研究小组还研究了佛比铂对不同肿瘤细胞的细胞毒性。他们发现，在红光照射下用佛比铂治疗的对铂敏感的(A2780)人卵巢癌细胞显示出高比例的死亡细胞(68.0%)。与奥沙利铂相比，佛比铂具有杀死人乳腺癌细胞(MCF-7)的显着能力，其光细胞毒性增加了1,786倍，而对铂耐药(A2780cisR)的人卵巢癌细胞则增加了974倍。

此外，与用奥沙利铂，PPA甚至是奥沙利铂和PPA的混合物治疗的小鼠相比，带有辐射的佛比铂显着抑制了小鼠的肿瘤生长，肿瘤体积减少了67%，肿瘤重量减少了62%。用佛比铂治疗的小鼠的体重没有明显变化，突出了其安全性。

朱博士强调，佛比铂在黑暗中具有动力学稳定性。在他们的毒性测试中，它表明在黑暗中对正常人肺成纤维细胞(MRC-5)的毒性低。对于用佛比铂治疗的小鼠，其心脏，肝脏，脾脏，肺和肾脏等器官均处于良好状态，进一步证实了佛比铂的安全性，而直接用奥沙利铂和奥沙利铂混合物治疗的小鼠则存在肝损伤。PPA在辐照下。

光活化前药开发的窗口

朱博士认为，佛比铂的可控活化特性和优异的抗肿瘤活性极大地促进了可光活化的抗癌前药的发展，特别是可以被红光活化的铂(IV)前药，以减少不良反应和征服。传统铂化学疗法的耐药性。该小组将进行临床前研究，并进行更多的毒性测试以及功效测试。他认为，由于分子结构的改善，“磷铂更容易进入肿瘤并蓄积，造成DNA损伤，最终杀死肿瘤”，从而克服了耐药性问题。

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