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通过分解激活 识别构成免疫反应基础的分子机制

LMU研究人员报告说,先天RNA分子的两个位点是通过位点特异性裂解产生的,两个短RNA激活了先天性免疫应答的核心部分,而这两种衍生物都是由相同的酶产生的。

通过分解激活 识别构成免疫反应基础的分子机制

可以将先天免疫系统视为人体对抗入侵性病原体的最前沿。细胞具有专门的受体,可以区分源自外源细胞的 RNA(例如病原细菌和病毒)和“天然” RNA。识别前者然后激活适当的免疫反应以消除入侵者。但是,作为这种检测模式基础的分子机制仍然不清楚。现在,LMU免疫学家Veit Hornung教授与LMU化学家Thomas Carell教授合作发现了这些受体之一的激活称为TLR8的分子是由两个特定的RNA片段的结合介导的,这两个片段是由外源RNA的降解产生的,并且两个分解产物都是由称为RNase T2 的单一酶产生的。新发现发表在领先的Cell杂志上。

Hornung说:“早期的研究表明,外源RNA分子不能被整体识别,但是必须先切成较小的片段,然后才能被先天免疫系统识别。” 为了进一步探索识别过程,他和他的同事们特别删除了人类细胞模型中单个RNase的基因。然后,他们询问每种RNase的丢失如何影响TLR8的激活,TLR8是已知的人类细胞中细菌RNA的重要传感器。“在这种情况下,我们选择使用人类细胞模型,因为在小鼠中发现的受体的形式以不同的方式起作用,”这项新研究的第一作者,威特·霍恩(Veit Hornung)研究小组的Wilhelm Greulich解释说。

研究小组发现,只有缺少RNase T2基因的细胞才无法触发TLR8介导的对细菌RNA的应答,这清楚地表明了该酶在受体激活中的核心作用。值得注意的是,RNase T2在进化过程中一直高度保守。这种酶实际上存在于所有类型的生物中,其结构在很大程度上保持不变。这种高度的保守性强烈表明其具有基本的细胞功能,并且该机制也可能在其他物种中起作用。

“我们能够使用质谱鉴定RNaseT2切割RNA的特定产物”,托马斯·卡雷尔(Thomas Carell)小组成员Mirko Wagner说。这些数据表明,该酶优先在确定的核苷酸序列上裂解RNA分子,从而导致降解产物专门激活TLR8:尿苷和嘌呤终止RNA片段。“基本上,该受体含有两个Carell解释说。“一个不同的口袋必须被激活。”一个口袋容纳了尿苷,这种相互作用最终导致了受体的激活。但是,在生理上,激活取决于嘌呤末端的RNA片段的预先结合, Hornung说:“激活是一个两步过程,RNase T2提供了触发两个步骤的关键。我们相信,在其进化过程中,受体已适应特异性识别该酶的降解产物。”

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