表观基因组编辑可以修复遗传性大脑疾病

一项发表在《自然通讯》杂志上的新研究表明，使用一种非常精确的靶向表观基因组编辑技术，可能逆转导致大脑紊乱的基因突变。这种类型的基因编辑不会改变基因的DNA序列本身，而是只关注纠正表观基因组的变化。在这项研究中得到纠正的情况被称为WAGR综合征，并与人的肥胖和智力残疾有关。

许多大脑发育障碍，包括自闭症谱系障碍，在婴儿早期或以后出现，是两个大脑半球之间形成不良的沟通途径的结果。这反过来是由于染色质相关机制失败，其中一个是在目前的研究中纠正的。

他们校正的基因叫C11orf46，对控制大脑的发育至关重要..它负责产生一种核蛋白，调节某些重要的蛋白质，这些蛋白质能够引导新形成的长神经纤维从发育中的神经细胞以正确的方向生长。这些方向感应蛋白帮助白质纤维结合在一起，形成大的神经干，穿过两个半球之间的空间。这就是胼胝体，当它形成不当时，个体可能会残疾，发展为自闭症或大脑的另一种发育障碍。C11orf46基因的缺陷与胼胝体发育不全或发育不良有关。

当这个基因被击倒时，轴突从一个大脑半球到另一个大脑半球的投射被破坏。同时，编码某些调节神经纤维发育的基本事件的多个基因在这些细胞中被过度表达。其中之一是Semaphorin6a基因。这是通过表观遗传编辑在本研究中标准化，产生正常的基因表达和恢复正常连接在胼胝体。

简而言之，在大脑半球之间交流的神经纤维对特定位置的神经元遗传物质的特定重塑作出反应。

也称为染色体IIp13缺失综合征，WAGR综合征是当形成C11orf46的部分或全部基因，在同名染色体区，在细胞分裂过程中意外被遗漏时发生的。这种蛋白质产品的丢失会导致这种综合征的严重残疾。

在这项研究中，一种名为短发夹RNA的基因改变工具被用来减少小鼠大脑中蛋白质的产生。因此，发育中的大脑中的神经纤维不能形成白质的胼胝体束，从而导致一种与WAGR非常相似的情况。这证实了C11orf46在白质连接中是重要的，通过帮助连接胼胝体两侧轴突的基因来介导这一过程。

当C11orf46基因产物低于正常时会发生什么？？在这种情况下，小鼠脑过度表达另一个基因，该基因负责产生Semaphorin6a，这是一种方向感应蛋白，以及许多其他蛋白质，如Doublecortin样激酶1（Dclk1）和SLIT-ROBO RhoGT Pase激活蛋白3（Srgap3）。简而言之，这是大脑发育阶段转录的调节因子。

C11orf46与另一个称为KMT-RC的地区相互作用。在C11orf46中的突变阻止了这种与这个复杂的关联，并阻止了大脑的适当发展..研究人员测试了他们的理论，即C11orf46与这个复合物的结合亲和力可以用来改变基因表达的模式。

一种方法是使用CRIS PR基因编辑表观基因组，但这可能不是有效的。因此，研究人员对这个系统进行了调整，以改变Semaphorin6a的调节区域-表观基因组变化。

因此，他们发现低水平的C11orf46现在能够与Semaphorin6a基因区域结合并下调其表达，从而降低其表达..这恢复了神经纤维的能力，以相同的方式捆绑在正常的大脑中。

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