精确的表观基因组编辑可以修复智力缺陷的遗传综合征

约翰斯·霍普金斯大学的医学研究人员利用一种靶向基因表观基因组编辑方法，在正在发育的小鼠大脑中逆转了一种基因突变，这种基因突变导致了遗传失调WAGR综合征，这种综合征会导致人类智力残疾和肥胖。这种特殊的编辑是独一无二的，因为它改变了表观基因组——基因是如何被调控的——而没有改变被调控基因的实际遗传密码。

研究人员发现，这种名为C11orf46的基因在大脑发育过程中起着重要的调节作用。具体来说，它打开和关闭方向感知蛋白，这些蛋白帮助引导长纤维从新形成的神经元中生长出来，负责发送电子信息，帮助它们形成一个束，连接大脑的两个半球。如果不能正确地形成这种束状结构，即胼胝体，就会导致智力障碍、自闭症或其他大脑发育障碍。

虽然这项工作还处于早期阶段，但这些发现表明，我们可能能够开发出未来的表观基因组编辑疗法，帮助重塑大脑中的神经连接，或许还能防止大脑发育障碍的发生。”

博士，约翰霍普金斯大学医学院精神病学和行为科学副教授。

这项研究发表在9月11日的《自然通讯》杂志网络版上。

WAGR综合征又称11p13号染色体缺失综合征，是指包括C11orf46在内的位于11p13号染色体区域的部分或全部基因被偶然删除。研究人员使用了一种名为短发夹RNA的基因工具来减少小鼠大脑中C11orf46蛋白的生成。小鼠大脑中C11orf46蛋白含量较少的神经元纤维未能形成神经元束胼胝体，与WAGR综合征中发现的情况相同。

制造方向感应蛋白Semaphorin 6a的基因在C11orf46水平较低的小鼠中被激活。通过使用改良的CRISPR基因组编辑系统，研究人员能够编辑信号蛋白基因的部分调控区域。这种表观基因组的编辑使C11orf46结合并关闭了这些小鼠大脑中的基因，然后使神经元纤维束恢复到正常大脑中的水平。

这项研究的其他作者包括齐藤敦、长谷川元东、田中裕也、纳格帕尔、加布里埃尔·佩雷斯和约翰·霍普金斯大学的艾米丽·阿尔韦;西里尔·彼得，塞尔吉奥·埃斯佩索-吉尔，塔里克·法耶兹，查纳·拉特纳，阿斯利汗·丁瑟，阿克拉·古普塔，拉克什米·德维和西奈山的沙赫拉姆·阿克巴里安;纽约大学的约翰·帕帕斯;国家精神卫生研究所(NIMH)的弗朗索瓦·拉朗德，国家卫生研究所(NIH)临床中心的约翰·布特曼;以及尤妮斯·肯尼迪·施莱佛国家儿童健康与人类发展研究所(NICHD)的琼·韩。

这项工作得到了国家药物滥用研究所(DA041208)、NIMH (MH091230、MH094268、MH104341、MH117790)、国家补充与综合健康中心(AT008547)、约翰霍普金斯催化剂奖、大脑和行为研究基金会，NICHD (ZIAHD008898)，美国国立卫生研究院从实验到临床的奖项，美国国立卫生研究院主任办公室(S10OD016374)。

韩获得了Rhythm制药公司的资助。

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